Histonmodifikation
Englisch: histone modification
1. Definition
Histonmodifikationen sind reversible chemische Veränderungen an Aminosäureresten von Histonproteinen. Sie treten im Rahmen der epigenetischen Aktivierung und Inaktivierung der Genexpression auf, die mit Umstrukturierungen des Chromatins verbunden sind.
2. Hintergrund
Histonmodifikationen betreffen die N- und C-terminalen Enden der Histone sowie den globulären Bereich innerhalb des Nukleosoms. Sogenannte Writer-Enzyme bewirken die Modifikation, Reader-Proteine nutzen sie während der Transkription und Eraser-Enzyme kehren die Modifikation wieder um.
Die Gesamtheit der Histonmodifikationen wird Histon-Code genannt und gemeinsam mit dem Muster der DNA-Methylierung als epigenetischer Code bezeichnet. Er ist für einzelnen Zellen und Gewebe spezifisch und steuert die Transkription einzelner Gene oder Gencluster.
3. Formen
Unter anderem sind folgende Formen der posttranslationalen Modifikation möglich:
3.1. Acetylierung und Deacetylierung
Die Acetylierung von Lysinresten der Schwanzregionen von Histonproteinen erleichtert die Transkription. Von besonderer Bedeutung sind hier Histonacetyltransferasen (HATs), die eine Acetylgruppe von Acetyl-CoA auf den Lysinrest übertragen. Durch die Acetylierung wird die positive Ladung des Lysinrests aufgehoben und die DNA-Kondensation nimmt ab ("chromatin remodeling"). Dadurch werden definierte Genabschnitte für die Transkription zugänglicher, sodass RNA-Polymerasen und Transkriptionsfaktoren daran binden können.
Histondeacetylasen (HDACs) kehren die durch die Acetylierung bewirkten Veränderungen der Struktur des Chromatins um, indem sie die positive Ladung des Lysinrests wiederherstellen und die Genabschnitte in einen inaktiven Zustand versetzen.
3.2. Phosphorylierung und Dephosphorylierung
Die Phosphorylierung von Histonproteinen ist entscheidend für die Chromosomenkondensation innerhalb des Zellzyklus, die Transkriptionsregulierung und die DNA-Reparatur. Sie findet vor allem an Serin-, Threonin- und Tyrosinresten des N-Terminus von Histon H3 statt. Dabei übertragen Histonkinasen eine Phosphatgruppe von ATP auf die Hydroxygruppe des Histonproteins, wodurch dieses eine negative Ladung erhält. Darüber hinaus ermöglicht die Phosphorylierung Wechselwirkungen zwischen anderen Histonmodifikationen sowie Effektorproteinen.
Die Dephosphorylierung wird durch Phosphatasen (z.B. PP1) katalysiert.
3.3. Methylierung und Demethylierung
Die Methylierung der Argininresten von Histonproteinen führt zu einer Aktivierung der Transkription, wobei es sich um eine Monomethylierung sowie eine symmetrische oder asymmetrische Dimethylierung handeln kann.
Je nach Lokalisation der Modifikation der Lysinreste wird die Transkription aktiviert oder gehemmt. Hierbei ist eine Mono-, Di- oder Trimethylierung möglich.
Histon-Methyltransferasen katalysieren die Übertragung der Methylgruppen und Histon-Demethylasen die Umkehrreaktion. Im Gegensatz zur Acetylierung und Phosphorylierung wird die Ladung der Histonproteine dabei nicht verändert. Als Substrat für die Methylierung dient S-Adenosylmethionin (SAM).
3.4. Ubiquitinierung und SUMOylierung
Die kovalente Bindung von Ubiquitin oder SUMO-Proteinen (small ubiquitin-like modifier protein) an Lysinreste der Histonproteine hat unterschiedliche Wirkungen. Während die Ubiquitinierung an einem Histon eine Repression bewirkt (z.B. Histon H2A), kann sie an einem anderen zur Aktivierung der Transkription führen (z.B. Histon H2B).
Die SUMOylierung wird als antagonistische Modifikation zur Acetylierung und Ubiquitinierung angesehen, da sie diese Modifikationen blockiert. In der Regel löst sie dadurch die Repression der Transkription aus.
4. Literatur
- Heinrich PC et al. (Hrsg.) Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie. 10. Aufl., Berlin: Springer 2022
- Harb H. Effect of different environmental factors on epigenetic modification in allergy and asthma. Inaugural-Dissertation Marburg. 2016
- Bannister et al. Regulation of chromatin by histone modifications. Cell Research. 21:381-395. 2011
- Abcam – Histone modifications, abgerufen am 27.03.2024