CF-assoziierter Diabetes mellitus
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LoslegenSynonym: Mukoviszidose-Diabetes
Englisch: Cystic Fibrosis-Related Diabetes (CFRD)
Definition
Der CF-assoziierter Diabetes mellitus, kurz CFRD, ist eine eigenständige Form des Diabetes mellitus, die bei Menschen mit Mukoviszidose (Cystic Fibrosis, CF) auftreten kann. Er zählt laut der American Diabetes Association (ADA) zu den „spezifischen Diabetestypen anderen Ursprungs" und wird der Untergruppe der Erkrankungen des exokrinen Pankreas zugeordnet. Er unterscheidet sich durch Pathogenese, Verlauf und Therapieansätze sowohl vom Diabetes mellitus Typ 1 als auch vom Diabetes mellitus Typ 2.[1]
Epidemiologie
Der CFRD ist die häufigste nicht-pulmonale Komplikation der Mukoviszidose. Die Erkrankungshäufigkeit steigt mit dem Alter kontinuierlich an und betrifft über 30 % der erwachsenen Menschen mit CF. Etwa die Hälfte der 50-Jährigen mit CF entwickelt einen CFRD. Aufgrund der in den letzten Jahrzehnten deutlich gestiegenen Lebenserwartung durch verbesserte Therapieoptionen – darunter die CFTR-Modulatoren – gewinnt der CFRD zunehmend an klinischer Bedeutung.[1][2]
Ätiologie
Der CFRD entsteht im Rahmen der Mukoviszidose durch eine progrediente Schädigung des Pankreas mit Verlust endokriner Funktion. Hauptursache ist die CF-bedingte exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI) mit chronischer Entzündung, Fibrose und zunehmender Beeinträchtigung der Betazellfunktion.
Risikofaktoren für die Entwicklung eines CFRD sind:
- exokrine Pankreasinsuffizienz
- Leberfunktionsstörung, z.B. Leberfibrose oder Leberzirrhose
- zunehmendes Lebensalter
- systemische Glukokortikoidtherapie
- positive Familienanamnese für Diabetes mellitus Typ 2
- CFTR-Minimalfunktionsmutationen
Genetische Faktoren spielen ebenfalls eine Rolle: CF-Patienten mit zwei Minimalfunktionsmutationen sind häufiger pankreasinsuffizient und erkranken deutlich häufiger an CFRD. Weitere modifizierende Nicht-CFTR-Gene, die den individuellen Manifestationszeitpunkt beeinflussen, sind bekannt.[1]
Pathophysiologie
Die Entstehung des CFRD basiert auf mehreren sich gegenseitig verstärkenden Mechanismen:[1][3]
Entzündliche Schädigung der Pankreasinseln
Als Folge einer verminderten Chlorid- und Bikarbonatsekretion kommt es zu Mukusobstruktion mit Retention von Pankreasenzymen, Autodigestion und chronischer Entzündung. Diese führt zu fortschreitender Atrophie und Fibrose der Azini sowie zu einer Immuninfiltration benachbarter Inselzellen mit erhöhter Expression proinflammatorischer Zytokine (u.a. IL-6, IL-1β, TNF-α, IFN-γ). Das resultierende Mikromilieu der Pankreasinseln ist durch veränderte Mikrovaskularisation, Amyloid-Deposition und T-Zell-Infiltration charakterisiert.
CFTR-Dysfunktion in Inselzellen
CFTR ist in Beta-Zellen nachweisbar und scheint eine Rolle bei der Membran-Depolarisation und Insulin-Exozytose zu spielen. Die direkte CFTR-Expression in Beta-Zellen führt zu einer beeinträchtigten Frühphasen-Insulinsekretion. In Alpha-Zellen wirkt CFTR als negativer Regulator der Glukagonsekretion; eine CFTR-Dysfunktion kann zu erhöhter Glukagonausschüttung mit Hyperglykämieneigung beitragen.
Insulinresistenz
Eine variable Insulinresistenz entsteht durch chronisch erhöhte proinflammatorische Zytokine, akute Entzündungen im Rahmen pulmonaler Exazerbationen, Neigung zur abdominalen Fettakkumulation, Glukokortikoidtherapie und mangelnder Bewegung.
Gestörte enteroinsulinäre Achse
Menschen mit CF und CFRD weisen eine verminderte GLP-1-Antwort auf orale Glukose auf. Als Ursache wird die exokrine Pankreasinsuffizienz mit Malabsorption und beschleunigter Magenentleerung angenommen, was die Sekretion der Inkretine GLP-1 und GIP reduziert.
Klassifikation
Die diagnostische Einordnung erfolgt anhand der oGTT-Ergebnisse in folgende Kategorien:[1]
| Kategorie | Nüchternglukose (mg/dl) | 1-h-Wert (mg/dl) | 2-h-Wert (mg/dl) |
|---|---|---|---|
| Normale Glukosetoleranz (NGT) | < 100 | – | < 140 |
| Anormale Glukosetoleranz (AGT) | < 100 | ≥ 140 | < 140 |
| Gestörte Nüchternglukose (IFG) | 100–125 | – | < 140 |
| Ungeklärte Glykämie (INDET) | < 100 | ≥ 200 | < 140 |
| Gestörte Glukosetoleranz (IGT) | < 126 | – | 140–199 |
| CFRD ohne Nüchternhyperglykämie (CFRD-FH−) | < 126 | – | ≥ 200 |
| CFRD mit Nüchternhyperglykämie (CFRD-FH+) | ≥ 126 | – | ≥ 200 |
Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.
Gleichzeitig können bei Menschen mit CF andere Diabetesformen vorliegen, darunter Typ-1-Diabetes mellitus, Typ-2-Diabetes mellitus, New Onset Diabetes After Transplantation (NODAT) und Gestationsdiabetes.
Klinik
Der CFRD verläuft initial häufig asymptomatisch und wird durch Screeninguntersuchungen entdeckt. Klinische Hinweiszeichen können sein:[1]
- Unerklärlicher Abfall der Lungenfunktion (FEV1)
- Gewichtsverlust oder Gedeihstörung
- Häufigere pulmonale Exazerbationen
- Polydipsie und Polyurie (bei manifester Hyperglykämie)
Eine diabetische Ketoazidose ist beim CFRD aufgrund des relativen – nicht absoluten – Insulinmangels sehr selten.
Spontanhypoglykämien
Hypoglykämien treten bei Menschen mit CF häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung und sind auf postprandiale Hypoglykämien sowie Nüchternhypoglykämien zurückzuführen. Ursächlich sind eine verzögerte und überschießende Insulinsekretion, eine gestörte Glukagon-Gegenregulation sowie bei Unterernährten geringere Glykogenreserven. Spontanhypoglykämien sind kein eindeutiger Prädiktor für einen CFRD.[1]
Diagnostik
Oraler Glukosetoleranztest
Der oGTT ist der Goldstandard zur Diagnosestellung des CFRD. Die Leitlinie empfiehlt folgende Durchführung:[1]
- Nüchternzeit: mindestens 8, maximal 12 Stunden
- Glukoselösung: 1,75 g/kg KG, maximal 75 g (ab 43 kg)
- Blutentnahme: nüchtern sowie nach 60, 120 (und ggf. 180) Minuten, ausschließlich venös
- Diagnose: ein pathologischer Wert (erhöhter Nüchtern-BZ oder erhöhter 2-h-BZ) reicht zur Diagnosestellung
Kontraindikation: Während einer akuten pulmonalen Exazerbation wird der oGTT verschoben.
Screening-Empfehlungen
Ab dem vollendeten 10. Lebensjahr wird der oGTT jährlich als Screening durchgeführt. Bei Erwachsenen mit unauffälliger Pankreasfunktion kann das Intervall auf 3–5 Jahre verlängert werden. Bei klinischen Hinweisen (nicht erklärbarer Gewichtsabnahme, Lungenfunktionsverschlechterung) ist der oGTT auch bei jüngeren Kindern indiziert.[1]
Weitere diagnostische Verfahren[1]
| Methode | Stellenwert | Hinweis |
|---|---|---|
| HbA1c | Zur Therapiekontrolle geeignet; als Screening-Instrument nicht empfohlen | Bei Diagnosestellung häufig unauffällig; Werte > 6,5 % haben diagnostischen Wert |
| Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) | Ergänzend bei auffälligem oGTT; für die Primärdiagnose nicht ausreichend | Keine validierten Grenzwerte für die Diagnosestellung; ersetzt den oGTT nicht |
| BZ-Tagesprofil | Kein primäres Diagnostikum | Für die Therapiesteuerung geeignet |
| HOMA-Index, Insulin, C-Peptid | Nicht für die Erstdiagnose empfohlen | Ggf. hilfreich bei unklaren Diabetesformen |
Therapie
Indikation und Therapiebeginn
Eine frühe Insulintherapie bei Diagnosestellung ist für die Prognose von entscheidender Bedeutung – sie stabilisiert Lungenfunktion, Körpergewicht und -zusammensetzung und beeinflusst das Gesamtüberleben positiv. Für den Prädiabetes kann eine Insulintherapie zum aktuellen Zeitpunkt (2026) nicht empfohlen werden.[1]
Insulintherapie
Die subkutane Insulingabe ist die Standardtherapie. Für eine optimale Blutzuckereinstellung sollen entweder eine kontinuierliche Glukosemessung (CGM) oder 7–8 kapilläre Messungen pro Tag angewendet werden. Die Auswahl des Regimes erfolgt individuell anhand von oGTT-Befund, Ernährungs- und Krankheitszustand sowie BZ-Tagesprofilen oder CGM-Profilen:[1][4]
| Parameter | Orientierungswert |
|---|---|
| Insulingesamtbedarf (außerhalb akuter Erkrankungen) | 0,5–0,8 IE/kgKG/Tag |
| Basalinsulindosis | ca. 0,25 IE/kgKG/Tag |
| Kohlenhydratfaktor (prandial) | 0,5–1 IE/10 g Kohlenhydrate |
| Korrekturfaktor | ca. 0,5–1,0 IE pro 50 mg/dl-Anstieg |
| Korrekturziel | 100–150 mg/dl (individuell festzulegen) |
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Insulinpumpe und AID-Systeme
Allen Menschen mit CFRD soll der Einsatz von Diabetestechnologien (z.B. Insulinpumpen, AID-Systeme) angeboten werden. Schwangeren Frauen mit CFRD soll eine Insulinpumpentherapie in Kombination mit CGM angeboten werden, um die niedrigeren Glukoseziele in der Schwangerschaft zu erreichen.[1]
Nicht-insulinbasierte Therapien
Orale Antidiabetika und andere nicht-insulinbasierte Therapien (z.B. Metformin, SGLT2-Inhibitoren, DPP4-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptoragonisten, Insulinsekretagoga) sollen zur Behandlung des CFRD derzeit (2026) nicht empfohlen werden, da keine ausreichende Evidenz für Sicherheit und Wirksamkeit vorliegt. In begründeten Ausnahmefällen kann Repaglinid erwogen werden, wenn eine Insulintherapie nicht möglich ist oder abgelehnt wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Repaglinid und CFTR-Modulatoren sind Wechselwirkungen mit möglichen Spiegelerhöhungen beider Substanzklassen beschrieben.[1]
Therapieziele
- HbA1c < 7 % (< 53 mmol/mol) ohne relevante Hypoglykämien
- Time in Range (TIR, 70–180 mg/dl): > 70 %
- Time below Range (TBR, < 70 mg/dl): < 4 %
- Zeit in Hypoglykämie (< 54 mg/dl): < 1 %
Behandlung von Hypoglykämien
Schnell resorbierbare Kohlenhydrate (ca. 0,3 g/kgKG, z.B. Traubenzucker, Fruchtsaft) sind zur unmittelbaren Korrektur hypoglykämischer Episoden einzusetzen. Angehörige sollen in die Glukagon-Notfallbehandlung eingeschult werden. Bei rezidivierenden Spontanhypoglykämien soll eine differenzialdiagnostische Abklärung (Ernährungsstatus, Nebennierenfunktion, Therapieanamnese) erfolgen.[1]
Nachsorge
Screening auf Folgeerkrankungen
Gemäß Leitlinienempfehlung sollten regelmäßig Screeninguntersuchungen auf Folgeerkrankungen durchgeführt werden:[1]
| Screening-Ziel | Beginn | Intervall |
|---|---|---|
| Nephropathie (Albumin/Kreatinin im Spontanurin) | Bei Diagnosestellung | Jährlich |
| Retinopathie (Augenhintergrund in Mydriasis) | Bei Diagnosestellung | Jährlich |
| Lipidprofil | Bei Diagnosestellung | Jährlich |
| Blutdruckmessung | Bei Diagnosestellung | Bei jedem Ambulanzbesuch, mind. vierteljährlich |
| Neuropathie, Fußinspektion | 5 Jahre nach Diagnosestellung | Jährlich |
| Kardiovaskuläres Risiko (KHK, Herzinsuffizienz) | 5 Jahre nach Diagnosestellung | Jährlich |
| Depressionen (Mental-Health-Fragebogen) | Bei Diagnosestellung | Jährlich |
| Leberverfettung (Leberenzyme, Sonographie) | Bei Diagnosestellung | Jährlich |
Ernährungstherapie
Die Ernährungsempfehlungen bei CFRD unterscheiden sich deutlich von jenen für Typ-1- oder Typ-2-Diabetes. Ziel ist die Kombination der CF-Ernährungsrichtlinien mit den Diabetesernährungsempfehlungen im Rahmen personalisierter Konzepte:[1]
- Energiezufuhr: 110–200 % der DACH-Referenzwerte je nach Ernährungszustand; individuell bedarfsangepasst
- Fett: 30–40 Energieprozent (En%), angepasst an Körpergewicht; Bevorzugung ungesättigter Fettsäuren
- Eiweiß: 15–20 En%; keine Einschränkung bei Leberzirrhose; mind. 0,8–1,3 g/kgKG bei Niereninsuffizienz
- Kohlenhydrate: keine Reduktion (keine Low-Carb- oder ketogene Diät); gleichmäßige Verteilung über den Tag; Bevorzugung von Lebensmitteln mit niedrigem glykämischen Index
- Bei Übergewicht/Adipositas: Kalorienrestriktion unter Vermeidung rascher Gewichtsabnahme
- Alkohol: Risikoarmer Konsum < 27 g/Woche; erhöhtes Hypoglykämierisiko beachten
Die Ernährungstherapie soll durch eine im Bereich CF und Diabetes erfahrene Diätassistentin oder einen Diätassistenten durchgeführt werden.[1]
Prognose
Ein unzureichend eingestellter CFRD ist mit einem beschleunigten Abfall der Lungenfunktion (FEV1), erhöhter Rate pulmonaler Exazerbationen, Verschlechterung des Ernährungszustands und erhöhter Gesamtmortalität assoziiert. Eine frühzeitige Diagnose und optimale Therapie verbessern Prognose und Lebensqualität erheblich.[1][5]
Quellen
- ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 1,17 1,18 Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. (DGP). S2k-Leitlinie Mukoviszidose: Diabetes mellitus (Cystic Fibrosis Related Diabetes, CFRD). AWMF-Registernummer 020-038. Version 1.0. 2026. Verfügbar unter: AWMF 020-038.
- ↑ Alexandre-Heymann L et al. 20 years of the Montreal Cystic Fibrosis Related Diabetes Screening Cohort: key insights. Eur Respir Rev. 2025;34(176):240220.
- ↑ Prentice B et al. Cystic fibrosis related diabetes (CFRD) in the era of modulators: A scoping review. Paediatr Respir Rev. 2022;46:23-29.
- ↑ Ode KL et al. Cystic fibrosis related diabetes: Medical management. J Cyst Fibros. 2019;18 Suppl 2:S10-S18.
- ↑ Prentice BJ et al. Cystic Fibrosis-Related Diabetes: Clinical approach and knowledge gaps. Paediatr Respir Rev. 2022;46:3-11.