Insulinresistenz

Die genauen Mechanismen, die zur Entstehung der Insulinresistenz führen, sind komplex und zum größten Teil noch Gegenstand intensiver Forschung. Eine genetische Disposition ist wahrscheinlich.^[1] Mögliche Ursachen sind:

• Strukturelle oder funktionelle Defekte der Insulinrezeptoren (z.B. verminderte Phosphorylierung der Tyrosinkinase)
• Verminderte zelluläre Expression von Insulinrezeptoren
• Bildung von Autoantikörpern gegen Insulin
• Verstärkter Abbau von Insulin (siehe auch: Insulysin)

Auf zellulärer Ebene beruht die Insulinresistenz auf einer gestörten Signalübertragung nach Aktivierung des Insulinrezeptors. Dabei sind vor allem Veränderungen des Insulin-Rezeptor-Substrats (IRS) sowie des PI3K-Akt-Signalwegs relevant. Entzündungsmediatoren, erhöhte Konzentrationen freier Fettsäuren sowie intrazelluläre Lipidmetabolite können die Insulinsignaltransduktion ebenfalls stören und so zur Entstehung einer Insulinresistenz beitragen.

Die Insulinresistenz kann zu Beginn durch eine kompensatorisch gesteigerte Insulinsekretion ausgeglichen werden, sodass der Blutzucker zunächst normal bleibt. Die daraus resultierende Hyperinsulinämie kann in Einzelfällen späte (reaktive) postprandiale Hypoglykämien auslösen. Wenn der Lebensstil nicht geändert wird, nimmt im weiteren Verlauf die Insulinresistenz zu, während sich die Fähigkeit zur Insulinsekretion schrittweise verringert. Adipositas wirkt verstärkend.

Durch die verminderte Insulinwirkung ist die negative Rückkopplung im glukoregulatorischen Regelkreis abgeschwächt, sodass zunächst eine gestörte Glukosetoleranz – als Teil des Prädiabetes – und bei weiter zunehmender Resistenz ein manifester Diabetes mellitus Typ 2 resultieren können. Begünstigt wird dies durch eine zunehmende Schädigung der maximal stimulierten Betazellen.

Die Folgen der Insulinresistenz unterscheiden sich je nach betroffenem Gewebe. In der Leber führt sie zu einer gesteigerten Glukoneogenese und Glykogenolyse, im Skelettmuskel zu einer verminderten Glukoseaufnahme und im Fettgewebe zu einer gesteigerten Lipolyse mit Freisetzung freier Fettsäuren..^[1]

Die Hyperinsulinämie ist ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung des metabolischen Syndroms. Über den Diabetes hinaus ist die Insulinresistenz mit weiteren Erkrankungen assoziiert, darunter die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD), das polyzystische Ovarialsyndrom und die arterielle Hypertonie. Die verminderte insulinvermittelte Stickstoffmonoxid-Freisetzung im Endothel trägt zur Gefäßsteifigkeit und damit zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei.^[2]

Eine Insulinresistenz wird in der klinischen Routine nicht direkt gemessen, sondern über Surrogatparameter abgeschätzt. Als Goldstandard gilt der hyperinsulinämisch-euglykämische Clamp, der aufgrund des hohen Aufwands jedoch wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten bleibt.^[3] Im klinischen Alltag wird der HOMA-IR aus Nüchternblutzucker und Nüchterninsulin berechnet. Höhere Werte sprechen für eine ausgeprägtere Insulinresistenz. Die Referenz- bzw. Grenzwerte sind populationsabhängig und nicht einheitlich definiert.

Eine kausale Therapie der Insulinresistenz existiert nicht. Im Vordergrund steht die Insulinsensitivierung als therapeutisches Ziel.^[1] Die wirksamsten Maßnahmen sind:

• Gewichtsreduktion und Ernährungsumstellung
• regelmäßige Muskelaktivität, die die zelluläre Glukoseaufnahme verbessert und den HOMA-IR nachweislich senkt^[4]
• Insulinsensitizer wie Metformin und Pioglitazon

Indirekt verbessern auch GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT2-Inhibitoren über Gewichtsreduktion und günstige metabolische Effekte die Insulinwirkung. Bei ausgeprägter Adipositas kann die metabolische (bariatrische) Chirurgie die Insulinresistenz deutlich reduzieren.

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