CFTR-Modulator
Definition
CFTR-Modulatoren sind eine Gruppe von Arzneistoffen zur Behandlung der Mukoviszidose. Sie verbessern die Funktion des defekten CFTR-Proteins und sind somit die ersten, zumindest teilweise kausal wirkenden Medikamente bei Mukoviszidose. Sie gelten heute (2026) als hochwirksame Modulatortherapien (High‑Effective Modulator Therapies, HEMTs) und haben die Prognose für viele Betroffene erheblich verbessert.
Hintergrund
Das CFTR-Gen kodiert einen Ionenkanal aus der Klasse der ABC-Transporter, der Chlorid- und Thiocyanat-Ionen durch Zellmembranen von Epithelzellen schleust. Mutationen des CFTR-Gens, welche die Funktion des Ionenkanals beeinträchtigen, führen zu einem gestörten Flüssigkeitstransport in den Epithelien der Lunge, des Pankreas und anderer Organe - ein Krankheitsbild, das als Mukoviszidose oder zystische Fibrose bezeichnet wird. Typische Symptome sind rezidivierende Atemwegsinfekte und eine Pankreasinsuffizienz, die zu Malnutrition und Diabetes mellitus führt.
Durch den Einsatz von Modulatoren lässt sich die Funktion des CFTR-Proteins teilweise wiederherstellen. Dies führt zu anhaltenden Verbesserungen der Lungenfunktion, einer Verringerung pulmonaler Exazerbationen sowie zu niedrigeren Transplantations- und Sterblichkeitsraten.
Wirkstoffe
| Elexacaftor | Bindet als CFTR-Korrektor an das Protein F508del-CFTR und erhöht die Anzahl der CFTR-Proteine an der Zelloberfläche und damit deren Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating Activity). |
| Ivacaftor | Potenziert das Öffnen des mutierten CFTR-Kanals und stimuliert den Ionentransport bei Gating- bzw. Klasse-III-Mutationen (z.B. G551D-Allel). |
| Lumacaftor | CFTR-Korrektor, der sich direkt gegen die CFTR-Defekte bei der Faltung und Reifung des Proteins richtet. Es überwindet partiell die defekte Biogenese bei der F508del-Mutation und fördert die Oberflächenlokalisierung des Proteins. |
| Tezacaftor | Wie Lumacaftor, jedoch weniger Medikamenteninteraktionen und Nebenwirkungen |
| Deutivacaftor | Deuteriertes Potentiator‑Analogon von Ivacaftor, das eine tägliche Einmalgabe ermöglicht und Bestandteil neuer Triple‑Kombinationen ist. |
| Vanzacaftor | Verbessert die Faltung des mutierten CFTR-Proteins und erhöht dessen Expression an der Zelloberfläche. |
Kombinationspräparate
Kombinationspräparate enthalten verschiedene CFTR-Modulatoren, um sowohl die Faltung und den Transport des mutierten CFTR-Proteins zur Zelloberfläche als auch die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals zu verbessern. Therapeutisch eingesetzte Kombinationen sind:
- Ivacaftor/Lumacaftor (Orkambi®)
- Ivacaftor/Tezacaftor (Symdeco®)
- Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor (Kaftrio®/Trikafta®)
- Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor (Alyftrek®)
Kaftrio®/Trikafta® ist für Patientinnen und Patienten ab einem Alter von zwei Jahren mit mindestens einer nicht zur Klasse I gehörenden CFTR-Mutation zugelassen und deckt damit etwa 90 % der bekannten Mukoviszidose-assoziierten Mutationen ab. Seit November 2025 steht mit Alyftrek® eine Triple-Kombinationstherapie zur Verfügung, die eine tägliche Einmalgabe ermöglicht.
Nebenwirkungen
Insgesamt gelten CFTR-Modulatoren als gut verträglich, dennoch ist insbesondere zu Beginn der Behandlung eine engmaschige klinische Überwachung sinnvoll.
Häufige Nebenwirkungen von CFTR-Modulatoren sind Husten, Halsreizungen, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Fieber sowie gastrointestinale Beschwerden wie Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Appetitverlust. Zudem können erhöhte Leberwerte auftreten, selten auch schwere Leberfunktionsstörungen. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Muskel- und Gelenkschmerzen, Müdigkeit und Hautausschläge. Bei Kindern wurde selten eine Kataraktbildung beobachtet.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sowie bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren geboten, da sie die Plasmaspiegel der Modulatoren beeinflussen können. Lumacaftor-haltige Kombinationen können außerdem die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel vermindern.
Vor Einleitung der Therapie sowie während der Behandlung sollten regelmäßig die Leberwerte kontrolliert werden. Zudem werden eine Überwachung der Lungenfunktion sowie augenärztliche Kontrollen bei Kindern empfohlen.
Warnhinweise
Die irischen Arzneimittelbehörden haben darauf aufmerksam gemacht, dass unter der Therapie mit CFTR-Modulatoren meist während der ersten drei Behandlungsmonate und bei Patienten mit psychiatrischer Komorbidität Depressionen sowie Suizidideen und -versuche auftreten können. Nach dem Absetzen der Medikation oder nach einer Dosisreduktion besserte sich die Symptomatik.[1]
Quellen
- ↑ New warning on the risk of depression and related events associated with Kalydeco, Orkambi, Symkevi and Kaftrio. HPRA Drug Safety Newsletter April 2024, abgerufen am 27.11.2024
Literatur
- Regard et al., CFTR Modulators: Current Status and Evolving Knowledge, Semin Respir Crit Care Med, 2023
- Update: CFTR-Modulatoren – Neue Entwicklungen in der Mukoviszidose-Forschung, abgerufen am 05.03.2026
- Alyftrek, abgerufen am 05.03.2026