Elexacaftor

Elexacaftor besitzt die Summenformel C₂₆H₃₄F₃N₇O₄S und hat eine Molekülmasse von 597,7 g/mol. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als weißer, kristalliner Feststoff vor und ist in Wasser nahezu unlöslich.

Patienten mit zystischer Fibrose besitzen Mutationen des CFTR-Gens. Dieses kodiert für ein Protein, das als ABC-Transporter für Chloridionen fungiert. Die Mutationen führen zu einer gestörten oder gehemmten Funktion des Transportproteins. Neben weiteren möglichen Symptomen kommt es dadurch in den Lungen zur Bildung eines viskösen Schleims, der zu Beeinträchtigung und fortschreitender Schädigung der Lungen führt.

Elexacaftor bindet als CFTR-Korrektor an das Protein F508del-CFTR und erhöht die Anzahl der CFTR-Proteine an der Zelloberfläche und damit deren Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating Activity). Die Triple-Therapie mit Ivacaftor und Tezacaftor nutzt verschiedene Angriffspunkte, wodurch sich die Effekte gegenseitig ergänzen. Die Lungenfunktion, gemessen an der FEV₁, wurde in klinischen Studien durch die Triple-Therapie gegenüber Placebo um etwa 10 bis 14 Prozentpunkte verbessert. Weiterhin reduziert sich die Chloridkonzentration im Schweiß.

Elexacaftor weist bei peroraler Applikation eine Bioverfügbarkeit von etwa 80 % auf. Sie kann durch die Einnahme mit mäßig fettreicher Nahrung gesteigert werden. Die Resorption erfolgt relativ langsam, maximale Plasmakonzentrationen werden durchschnittlich nach etwa 6 Stunden (variabel zwischen 4 und 12 Stunden) erreicht. Für Elexacaftor stellt sich nach Beginn der Einnahme innerhalb von 7 Tagen ein Steady State ein. Die Plasmaproteinbindung beträgt über 99 %. Elexacaftor wird vorwiegend über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Die Elimination erfolgt hauptsächlich metabolisiert über die Faeces.

Elexacaftor ist als Fixkombination aus 100 mg Elexacaftor, 75 mg Ivacaftor und 50 mg Tezacaftor zur Anwendung bei Patienten ab zwölf Jahren mit zystischer Fibrose (Mukoviszidose) zugelassen. Voraussetzungen für die Anwendung sind eine

• homozygote F508del-Mutation (Deletion im CFTR-Gen, in deren Folge kein CFTR-Protein gebildet wird) oder
• heterozygote F508del-Mutation und Minimalfunktions-Mutation, also eine Mutation mit der Folge, dass kein oder ein funktionsunfähiges CFTR-Protein gebildet wird.

Elexacaftor steht in Form von Filmtabletten zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Das Dosierungsschema sieht eine Dosis der Triple-Therapie am Morgen (zwei Filmtabletten mit jeweils 75 mg Ivacaftor, 50 mg Tezacaftor und 100 mg Elexacaftor) sowie eine Dosis von 150 mg Ivacaftor am Abend vor, in einem Abstand von 12 Stunden. Bei Leberfunktionsstörungen kann eine Anpassung der Dosis entsprechend der Arzneimittelfachinformation erforderlich sein. Die Einnahme soll mit fettreicher Mahlzeit erfolgen, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit zu gewährleisten.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Mögliche Nebenwirkungen der Triple-Therapie mit Elexacaftor sind:

• Kopfschmerzen
• Diarrhoe
• Atemwegsinfekte
• Exantheme, insbesondere bei Frauen unter hormonaler Kontrazeption
• Linsentrübung bei Kindern und Jugendlichen, bisweilen ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen

Unter der Therapie kann es zu einer Erhöhung der Transaminasen kommen.

Elexacaftor ist ein Substrat des Enzyms CYP3A4. Ist die gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren dieses Enzyms notwendig, muss unter Umständen eine Anpassung der Dosierung erfolgen. Der Konsum von Grapefruitprodukten ist zu vermeiden.

Ferner ist Elexacaftor ein Substrat der Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP. Allerdings ist nicht davon auszugehen, dass die gleichzeitige Anwendung mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren ein nennenswertes Wechselwirkungspotential birgt.

Elexacafor selbst ist ein Hemmstoff von CYP2C9. Die gleichzeitige Anwendung mit Glimepirid oder Glipizid sollte daher nur mit Vorsicht erfolgen. Weiterhin ist unter einer gleichzeitigen Therapie mit Warfarin eine engmaschigere Überwachung der INR angezeigt.

Eventuelle Auswirkungen auf die frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTc) durch Elexacaftor sind klinisch nicht relevant.

• Pharm. Ztg. (online): Arzneistoffprofil Elexacaftor (aufgerufen am: 22. Januar 2021)
• Vertex Pharmaceuticals: Arzneimittelfachinformation Kaftrio^®, Stand der Information: August 2020.