Tezacaftor

Tezacaftor ist sehr schwer löslich in Wasser, zeigt allerdings gute Lösungseigenschaften in DMSO. Die Substanz besitzt eine molare Masse von 520,50 g/mol. Die Summenformel lautet C₂₆H₂₇F₃N₂O₆. Strukturell bestehen große Ähnlichkeiten zu Lumacaftor, einem bereits zugelassenen CFTR-Korrektor.

Die zystische Fibrose beruht auf verschiedenen Mutationen des CFTR-Gens, aus denen ein Defekt bzw. Mangel des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) resultiert. Bei diesem Protein handelt es sich um einen cAMP-gesteuerten Chloridkanal, der vornehmlich auf Zelloberflächen vorkommt. Zu seinen Hauptaufgaben zählt die Regulation des Wasser- und Elektrolyttransports in der Plasmamembran. Bei einer F508del-Mutation werden drei Nukleotide fälschlich deletiert, was dazu führt, dass an Stelle 508 des Proteins die Aminosäure Phenylalanin fehlt. Hieraus resultiert eine fehlerhafte Proteinfaltung, was wiederum zu einem Abbau des Proteins im Proteasom führt. Somit wird die Menge des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche bei dieser Mutation stark verringert. Weiterhin zeigt sich eine geringere Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, sodass die wenigen vorhandenen Proteine nicht effektiv arbeiten.

Tezacaftor wirkt als CFTR-Korrektor direkt auf die zelluläre Verarbeitung von F5080del-CFTR. Dabei fungiert der Arzneistoff als Chaperon und trägt zur korrekten Faltung des Proteins bei.

• Behandlung von Menschen mit Mukoviszidose (CF) im Alter von 12 Jahren und älter, die entweder zwei Kopien der F508del-Mutation im CFTR-Gen haben oder eine Kopie der F508del-Mutation und eine Kopie einer der folgenden 14 Mutationen, bei denen das CFTR-Protein Restaktivität zeigt: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.

Tezacaftor wird in Form von Filmtabletten in einer fixen Kombination mit 150 mg Ivacaftor verabreicht.

Häufigste Nebenwirkungen sind:

• Fieber
• Kopfschmerzen
• Exazerbationen mit Hämoptysen
• Infektionen
• Fatigue
• Erhöhung der Sputum-Menge
• lokale Schleimhautentzündungen im Nasen- und Rachenraum

Die Kombination Tezacaftor/Ivacaftor wurde im November 2018 von der EMA als Orphan Drug zugelassen. Hersteller ist Vertex Pharmaceuticals.

• Taylor-Cousar, JL et al. (2017). Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del. N Engl J Med, 377(21), 2013-2023.
• Rowe, SM et al. (2017). Tezacaftor-Ivacaftor in residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis. N Engl J Med, 37(21), 2024-2035.
• Donaldsen, S et al. (2013). VX-661, an investigational CFTR corrector, in combination with ivacaftor, a CFTR potentiator, in patients with CF and homozygous for the F508Del-CFTR mutation: Interim analysis. J Cyst Fibros, 12(1), 14.
• Medscape Artikel vom 20. November 2017
• Ärzteblatt vom 7. November 2017