CFTR
Synonym: ABCC7
Englisch: ATP-binding cassette sub-family C member 7, cAMP-dependent chloride channel
1. Definition
CFTR, kurz für Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, ist ein integrales Membranprotein, das als cAMP- und cGMP-abhängiger Chloridkanal fungiert. Es zählt zu der Klasse der ABC-Transporter.
2. Genetik
Das CFTR-Gen ist auf Chromosom 7 an Genlokus 7q31.2 kodiert.
3. Biochemie
Die Aktivität des Kanals ist an die ATP-Hydrolyse gekoppelt. Die Aktivierung durch cAMP wird durch die Proteinkinase A (PKA) vermittelt, die cGMP-abhängige Aktivierung über die cGMP-abhängige Proteinkinase 2 (PRKG2). Die Kinasen phosphorylieren CFTR und bewirken darüber die Translokation der Ionen durch die Zellmembran.
4. Funktion
CFTR transportiert Chloridionen über die Zellmembran, und ist ebenfalls für Bicarbonationen (HCO3-) durchlässig. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Flüssigkeitshomöostase der Atemwege, indem er den pH-Wert und die Ionenkonzentration kontrolliert. Dies ist entscheidend für die Abwehr von Krankheitserregern.
CFTR moduliert die Aktivität des epithelialen Natriumkanals. Er inhibiert den Proteinkomplex in Abhängigkeit der vorhandenen Untereinheiten.
5. Mutationen
Es sind mehrere Hundert verschiedene Mutationen des CFTR-Gens bekannt, die das Krankheitsbild der zystischen Fibrose (Mukoviszidose) auslösen. Die am meisten verbreitete Mutation ist ΔF508 (F508del). Sie ist durch eine Deletion von drei Nukleotiden charakterisiert, die zu einem Verlust der Aminosäure Phenylalanin (F) an Position 508 des Proteins führt. In der Folge kommt es zu einer fehlerhaften Proteinfaltung und zu einem raschem Abbau des Chloridkanals.
6. Klinik
CFTR-Mutationen führen zu einer Fehl- bzw. Dysfunktion des Chloridkanals. Diese Fehlfunktion wiederum verändert die Zusammensetzung der Drüsensekrete. Besonders kritisch ist dabei der reduzierte Wassergehalt des Sekrets, der durch den verringerten osmotischen Druck aufgrund der gestörten Sekretion von Chloridionen entsteht. Das Sekret wird in der Folge visköser.
Außerdem führt eine Infektion durch Vibrio cholerae (Cholera) zu einer erhöhten CFTR-Aktivität. Das Choleratoxin induziert über eine Signalkaskade einen Anstieg der cAMP-Konzentration und bewirkt somit die Öffnung der Kanäle. Der daraus folgende, massive Chlorid- und Wasserverlust äußert sich in Form einer starken Diarrhoe.
siehe auch: Mukoviszidose
7. Quellen
- Uniprot.org - CFTR, abgerufen am 26.02.2021