Choleratoxin

Das Choleratoxin besteht insgesamt aus 755 Aminosäuren und hat eine molekulare Masse von etwa 85 kDA. Es lassen sich eine A-Untereinheit und fünf identische B-Untereinheiten unterscheiden. Die fünf B-Untereinheiten bilden ein ringförmiges Pentamer mit einer zentralen Pore, in der die A-Untereinheit verankert ist. Die A-Untereinheit wiederum besteht aus zwei Teilen, dem katalytischen A1- und dem A2-Peptid, die über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind.

Sowohl das klassische Biovar von Vibrio cholera als auch das Biovar El Tor produzieren das Choleratoxin. Das Gen für das Choleratoxin befindet sich nicht im bakteriellen Chromosom, sondern ist auf dem sogenannten CTXΦ-Bakteriophagen codiert. Somit ist auch hier, ähnlich wie bei Scharlach oder Diphtherie, eine lysogene Konversion des Bakteriums Voraussetzung für die Pathogenität des Erregers.

Das Choleratoxin bindet über seine B-Untereinheiten an Enterozyten. Als spezifische Zielstruktur dient dabei das GM1-Gangliosid. Anschließend wird das Toxin mittels Endozytose in die Zielzelle aufgenommen. Nun wird die katalytische A1-Untereinheit durch Reduktion der Disulfidbrücke vom Rest des Toxins abgespalten und ins Zytosol der Zelle transportiert.

Hier angelangt hemmt das A1-Peptid die GTPase Funktion der G_αs-Untereinheit des heterotrimeren G-Proteins. Das G-Protein bleibt nun dauerhaft aktiviert und stimuliert exzessiv die Adenylatzyklase. So wird eine Signalkaskade angestoßen, die zu einem massiven Überschuss an dem second messenger cAMP in der Zielzelle führt.

Durch den hohen cAMP-Spiegel wird vermehrt der CFTR-Chloridkanal in die Zellmembran eingebaut und es kommt zu einem starken Chloridverlust in das Darmlumen. Gleichzeitig wird die Aktivität des ENaC (Epithelialer Natriumkanal) eingeschränkt, wodurch die Rückresorption von Natrium in die Zelle verhindert wird. Die Folge ist ein starker NaCl- und Flüssigkeitsverlust. Der Patient kann so bis zu 2 Liter Flüssigkeit pro Stunde verlieren und erleidet dabei eine bedrohliche Elektrolytentgleisung.