Autoimmunes polyglanduläres Syndrom Typ 1

"APECED-Syndrom" ist ein Akronym für "autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis and ectodermal dystrophy".

Das APS Typ 1 ist eine monogenetische, autosomal-rezessive Erkrankung durch Mutationen im AIRE-Gen (Autoimmun-Regulator-Gen) auf Chromosom 21.

Das AIRE-Gen wird vor allen in den medullären Epithelzellen des Thymus transkribiert, wo es die Expression der gewebespezifischen Selbstantigene steuert. Durch Deletion reduziert sich diese Expression der Selbstantigene und ermöglicht so autoreaktiven T-Zellen einer Apoptose zu entgehen. Außerdem wird das AIRE-Gen in Epithelzellen der peripheren Lymphorgane exprimiert, wobei seine Funktion dort noch (2019) unklar ist. Pathophysiologisch spielen weiterhin Autoantikörper gegen Interferon-alpha, IL-17, IL-22 sowie gegen bestimmte Zielorgane eine Rolle.

Das APS Typ 1 entwickelt sich schon früh im Leben, meist im Kindesalter. Die erste Manifestation ist häufig eine chronische mukokutane Candidose. Sie betrifft den Mund und die Nägel, seltener die Haut oder den Ösophagus. Im Verlauf kann sie zu einer atrophischen Erkrankung mit Leukoplakie-ähnlichen Arealen führen, die eine fakultative Präkanzerose darstellen. Als nächstes entsteht in mehr als 85% der Fälle ein Hypoparathyreoidismus, gefolgt von einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) in fast 80% der Fällen. Ein primärer Hypogonadismus betrifft Frauen häufiger (70%) als Männer (25%). Eine Zahnschmelzhypoplasie tritt mit 77% der Fälle ebenfalls häufig auf. Seltenere endokrine Symptome sind:

• Diabetes mellitus Typ 1 (23%)
• Autoimmunthyreopathie (18%)

Seltenere nicht endokrine Manifestationen sind:

• Alopezie (40%)
• Perniziöse Anämie (31%)
• Vitiligo (26%)
• Intestinale Malabsorption (18%)
• Chronisch aktive Autoimmunhepatitis (17%)
• Asplenie
• Ektodermale Dysplasie

Die einzelnen Krankheitskomponenten mehren sich im Laufe der Zeit. Daher sind die Prävalenzraten vermutlich noch höher als in der Literatur angegeben.

Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt, sobald zwei der drei Hauptkomponenten vorliegen (Candidose, Hypoparathyreoidismus, Morbus Addison). Die Geschwister des Betroffenen müssen auch als betroffen eingestuft werden, selbst wenn nur eine Komponente vorliegt. Durch eine Analyse des AIRE-Gens können entsprechende Mutationen nachgewiesen werden. Eine zunächst negative Genanalyse bedeutet jedoch keinen Ausschluss, solange keine vollständige Sequenzierung des Gens durchgeführt wurde. Durch den Nachweis von Anti-Inferferon-Antikörpern werden fast alle Fälle mit APS Typ 1 aufgedeckt.

Die einzelnen Krankheitskomponenten können durch körperliche Untersuchung und Laborbestimmung diagnostiziert werden:

• Mukokutane Candidose: Körperliche Untersuchung, Schleimhautabstrich, Stuhlproben
• Hypoparathyreoidismus: Kalzium, Phosphat, PTH
• Morbus Addison: Körperliche Untersuchung, Natrium, Kalium, ACTH, Cortisol, Anti-21- und Anti-17-Hydroxylase-Antikörper, ACTH-Stimulationstest
• Ektodermale Dysplasie: Körperliche Untersuchung
• Malabsorption: Körperliche Untersuchung, Anti-IL-17-, Anti-IL-22-Autoantikörper
• Hepatitis: Leberwerte
• Diabetes mellitus Typ 1: Glukose, HbA1c, Anti-Insulin-, Anti-GAD65-, Anti-IA-2-, Anti-ZnT8-Antikörper
• Autoimmunthyreopathie: TSH, Anti-TPO, Anti-Tg, Anti-TRAK
• Männlicher Hypogonadismus: FSH, LH, Testosteron
• Ovarialinsuffizienz: FSH, LH, Östradiol
• Perniziöse Anämie: Blutbild, Vitamin-B12-Spiegel, Anti-Parietalzell-Antikörper
• Milzatrophie: Howell-Jolly-Körperchen im Blutausstrich, Thrombozytenzahl, Sonographie

Die Behandlung beim APS Typ 1 richtet sich nach den einzelnen Krankheitskomponenten. Die Endokrinopathien werden durch Substitution der fehlenden Hormonen behandelt. Zu beachten ist, dass eine primäre Hypothyreose die Plasmahalbwertszeit von Cortisol verlängert, sodass eine Nebennierenrindeninsuffizienz maskiert werden kann. Bei Substitution von Schilddrüsenhormonen riskiert man dann eine Addison-Krise. Bei subklinischer Nebennierenrindeninsuffizienz kann Ketoconazol ebenfalls eine Addison-Krise auslösen. Eine systemische immunmodulatorische Therapie kann erforderlich sein, ist aber nicht generell indiziert.

• Eisenbarth GS, Gottlieb PA Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med. 2004 May 13;350(20):2068-79, abgerufen am 04.07.2019
• Brabant G et al. Autoimmun polyglanduläre Syndrome: Aspekte zu Pathogenese, Prognose und Therapie, Dtsch Arztebl 2002; 99(21): A-1428 / B-1194 / C-1117, abgerufen am 04.07.2019
• Kahaly GJ et al. Polyglandular autoimmune syndromes, J Endocrinol Invest. 2018 Jan;41(1):91-98, abgerufen am 04.07.2019
• Komminoth P Polyglandular autoimmune syndromes : An overview, Pathologe 37, 253-257, abgerufen am 04.07.2019
• Suttorp N. et al., Harrisons Innere Medizin, Hrsg. 19. Auflage. Berlin: ABW Wissenschaftsverlag; 2016