Smith-Lemli-Opitz-Syndrom

SLOS zählt zu den seltenen Erbkrankheiten. Die Inzidenz liegt in etwa bei 1:60.000 Geburten (Europa und USA). Studien haben ergeben, dass in asiatischen und afrikanischen Bevölkerungen die Häufigkeit noch geringer ist.^[2]

Die Krankheit beruht auf einer Mutation auf Chromosom 11 am Genlokus 11q13.4. Sie betrifft das Gen der 7-Dehydrocholesterol-Reduktase (DHCR7),^[3] die den letzten Schritt der Cholesterinbiosynthese katalysiert.^[4] Es konnten mittlerweile schon über 70 verschiedene Mutationen nachgewiesen werden. Hierbei konnten außerdem Beziehungen zwischen der Art und der Schwere des Krankheitsbildes festgestellt werden.^[2]

Die mangelnde Aktivität der DHCR7 führt zu einer Cholesterindefizienz in verschiedenen Geweben, insbesondere im Gehirn. Möglicherweise kommt es hierdurch zu einer verminderten Aktivierung des Hedgehog-Signalwegs und dadurch zu embryonalen Fehlbildungen.^[4]

Wie die meisten Erbkrankheiten, weist auch SLOS typische klinische Merkmale auf, die zur Diagnosestellung beitragen können. Dazu zählen u.a.:^[1][2]

• Kraniofaziale Fehlbildungen
  • Mikrozephalie
  • prominente Stirn
  • kleine Nase, breite Nasenwurzel
  • antevertierte Nares
  • Mikrogenie
  • Gaumenspalte
  • Trübungen der Augenlinse (Katarakt, Grauer Star)
  • Blepharoptose
• Zerebrale und mentale Fehlentwicklungen
  • schwere geistige Behinderung
  • Holoprosenzephalie
  • Irritabilität
  • selbstverletzendes Verhalten
  • autistisches Verhalten
• Organfehlbildungen
  • Herzfehlbildungen
  • urogenitale Fehlbildungen (Hypospadie, Kryptorchismus)
  • überzählige Finger oder Zehen (Polydaktylie)
  • Syndaktylie der Zehen 2/3
  • Muskelhypotonie
  • Schluckstörungen
  • Gastroösophagealer Reflux
  • intestinale Dysmotilität
  • Pylorusstenose

Eine Diagnose erfolgt mittels Nachweis des erhöhten 7-Dehydrocholesterol (7DHC)-Spiegels im Plasma und im Gewebe. Eine Mutationsanalyse kann den Verdacht sichern. Zudem ermöglichen bildgebende Verfahren (CT, MRI, usw.) den Nachweis von Fehlbildungen innerer Organe.

Mittels Amniozentese kann im Zuge einer Pränataldiagnostik durch Messung des 7DHC (im Fruchtwasser) SLOS nachgewiesen werden (falls der Verdacht im Ultraschall-Imaging besteht).^[3]

Aufgrund des breiten klinischen Erscheinungsbildes sollten mehrere Erkrankungen ausgeschlossen werden, u.a.:^[3]

• Lathosterolose
• Desmosterolose
• Dubowitz-Syndrom
• Cornelia-de-Lange-Syndrom
• Okulo-digito-ösophageal-duodenales-Syndrom
• Noonan-Syndrom
• Pallister-Hall-Syndrom
• Trisomie 13 und -18

Die Therapie erfolgt grundsätzlich symptomatisch. Möglicherweise kann eine Cholesterolsubstitution einen positiven Einfluss auf das Wachstum der betroffenen Kinder bewirken. Es wurde auch vereinzelt von Verhaltungsbesserungen berichtet. Eine Substitution verhindert jedoch nicht die Schwere der Behinderung.^[1]

Die Erstbeschreibung des Syndroms erfolgte 1964 durch die Genetiker und Pädiater David Smith, Luc Lemli und John Marius Opitz. Sie beschrieben drei männliche Patienten mit einer charakteristischen Trias aus Wachstumsretardierung, fazialen Dysmorphien und Fehlbildungen der Genitalien sowie der Extremitäten, insbesondere die typische Syndaktylie der zweiten und dritten Zehe.

Ursprünglich wurde die Erkrankung nach den Initialen der Nachnamen der ersten drei Patienten als RSH-Syndrom bezeichnet. Später setzte sich die Benennung nach den Erstbeschreibern durch.

Über fast drei Jahrzehnte blieb die Ätiologie der Erkrankung ungeklärt, bis G. Stephen Tint und Mitarbeiter im Jahr 1993 den zugrunde liegenden Defekt in der Cholesterinbiosynthese entdeckten. Sie wiesen nach, dass betroffene Patienten extrem niedrige Cholesterinspiegel und gleichzeitig stark erhöhte Konzentrationen von 7-Dehydrocholesterol (7-DHC) aufwiesen. Die Identifizierung des verantwortlichen Gens (DHCR7) auf Chromosom 11 folgte schließlich im Jahr 1998.