Retinoid-Säure-Rezeptor

Beim Menschen werden drei Hauptsubtypen des Retinsäurerezeptors unterschieden:

• RAR-α: Kodiert durch das Gen RARA (NR1B1)
• RAR-β: Kodiert durch das Gen RARB (NR1B2)
• RAR-γ: Kodiert durch das Gen RARG (NR1B3)

Die drei Rezeptorsubtypen weisen eine hohe strukturelle Homologie auf, unterscheiden sich jedoch hinsichtlich ihrer gewebespezifischen Expression und physiologischen Funktionen.

Durch alternative Promotorverwendung und alternatives Spleißen entstehen zusätzliche Rezeptorisoformen.

Retinsäurerezeptoren besitzen die für nukleäre Rezeptoren charakteristische modulare Proteinstruktur. Diese umfasst mehrere funktionelle Domänen:

• A/B-Domäne: Enthält die ligandenunabhängige Transaktivierungsfunktion AF-1.
• C-Domäne: Hochkonservierte DNA-Bindungsdomäne mit zwei Zinkfinger-Motiven.
• D-Domäne: Flexible Verbindungsregion zwischen DNA-Bindungs- und Ligandenbindungsdomäne.
• E-Domäne: Ligandenbindungsdomäne mit der ligandenabhängigen Transaktivierungsfunktion AF-2 sowie Interaktionsflächen für Dimerisierung und Koregulatoren.
• F-Domäne: Variable C-terminale Region mit rezeptorabhängigen Funktionen.

Die DNA-Bindungsdomäne ermöglicht die sequenzspezifische Interaktion mit regulatorischen DNA-Abschnitten, während die Ligandenbindungsdomäne die Erkennung von Retinsäure und die Rekrutierung transkriptionsregulierender Proteine vermittelt.

Der wichtigste physiologische Ligand des Retinsäurerezeptors ist die all-trans-Retinsäure (ATRA).

Sie entsteht aus Retinol durch zwei aufeinanderfolgende Oxidationsreaktionen:

1. Oxidation von Retinol zu Retinal, unter anderem durch Retinoldehydrogenasen.
2. Oxidation von Retinal zu Retinsäure durch Aldehyddehydrogenasen der ALDH1A-Familie.

ATRA bindet an RAR und bewirkt eine Konformationsänderung des Rezeptors, wodurch dessen Interaktion mit transkriptionsregulierenden Proteinen verändert wird.

Auch 9-cis-Retinsäure kann RAR aktivieren. Ihre physiologische Bedeutung als endogener Ligand ist jedoch weniger eindeutig geklärt.

Die intrazelluläre Retinsäurekonzentration wird unter anderem durch Enzyme der CYP26-Familie reguliert, welche Retinsäure metabolisieren und damit deren Signalwirkung begrenzen.

Die Signaltransduktion des Retinsäurerezeptors erfolgt überwiegend über einen genomischen Mechanismus. Dabei bildet RAR mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) ein Heterodimer, das spezifische DNA-Sequenzen erkennt.

Diese regulatorischen DNA-Abschnitte werden als Retinoic Acid Response Elements (RARE) bezeichnet. Häufig bestehen sie aus zwei hexameren Erkennungsmotiven, die durch fünf Nukleotide voneinander getrennt sind (DR5-Motiv).

In Abwesenheit eines aktivierenden Liganden können RAR/RXR-Heterodimere an RARE-Sequenzen gebunden bleiben.

Dabei rekrutieren sie Korepressoren, insbesondere NCOR1 und NCOR2 (SMRT). Diese ermöglichen die Bindung von Histondeacetylase-Komplexen (HDAC).

Durch die Deacetylierung von Histonen wird eine kompaktere Chromatinstruktur begünstigt, wodurch die Transkription entsprechender Zielgene gehemmt werden kann.

Nach Bindung von ATRA an RAR verändert sich die räumliche Konformation der Ligandenbindungsdomäne.

Dadurch kommt es zu einer veränderten Interaktion mit Koregulatoren:

1. Dissoziation beziehungsweise verminderte Bindung von Korepressorkomplexen.
2. Rekrutierung von Koaktivatoren, beispielsweise aus der Steroid-Rezeptor-Koaktivator-/Nukleäre-Rezeptor-Koaktivator-Familie (SRC/NCOA).
3. Förderung der Histonacetylierung und weiterer Chromatinmodifikationen.
4. Erleichterung der Rekrutierung des Transkriptionsapparates.
5. Regulation der Expression retinsäureabhängiger Zielgene.

Neben dieser klassischen Transkriptionsaktivierung sind kontextabhängige transkriptionshemmende und nichtkanonische Signalwirkungen beschrieben.

Die biologischen Effekte hängen unter anderem vom Rezeptorsubtyp, der Verfügbarkeit des Liganden, dem Chromatinzustand und den exprimierten Koregulatoren ab.

Retinsäurerezeptoren sind an der Regulation zahlreicher entwicklungsbiologischer und physiologischer Prozesse beteiligt.

Retinsäure ist ein wichtiger Morphogen- und Differenzierungsfaktor während der Embryogenese.

Über RAR-abhängige Signalwege beeinflusst sie insbesondere die Ausbildung der anteroposterioren Körperachse, die Entwicklung des zentralen Nervensystems sowie die Organogenese.

Ein wesentlicher Mechanismus besteht in der Regulation entwicklungsrelevanter Transkriptionsprogramme, darunter die Expression bestimmter HOX-Gene.

Sowohl eine unzureichende als auch eine überschießende Retinsäuresignalgebung kann zu embryonalen Fehlentwicklungen führen.

RAR reguliert die Differenzierung verschiedener Zellpopulationen, darunter hämatopoetische Vorläuferzellen und Epithelzellen.

Die Rezeptoraktivierung kann abhängig vom Zelltyp proliferationshemmende, differenzierungsfördernde oder apoptoseregulierende Wirkungen auslösen.

In epithelialen Geweben beeinflusst die Retinsäuresignalgebung die Keratinozytendifferenzierung, epidermale Homöostase und Verhornungsprozesse.

Insbesondere RAR-γ besitzt eine wichtige Funktion in der Haut, da dieser Subtyp in epidermalen Geweben stark exprimiert wird.

Diese Eigenschaften bilden eine molekulare Grundlage für den therapeutischen Einsatz von Retinoiden bei dermatologischen Erkrankungen.

Retinsäure beeinflusst die Differenzierung und Funktion verschiedener Immunzellpopulationen. Dazu gehören insbesondere T-Lymphozyten und antigenpräsentierende Zellen.

Die RAR-vermittelte Signalgebung ist unter anderem an der intestinalen Immunhomöostase sowie an der Regulation regulatorischer T-Zellen beteiligt.

Eine besondere klinische Bedeutung besitzt RAR-α bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL), einer genetisch definierten Form der akuten myeloischen Leukämie.

Bei der klassischen APL liegt eine chromosomale Translokation t(15;17) vor. Diese führt zur Entstehung des Fusionsgens PML::RARA, das für ein pathologisches Fusionsprotein kodiert.

Das Fusionsprotein verändert die transkriptionelle Regulation RAR-abhängiger Gene und trägt zu einer Blockade der myeloischen Differenzierung auf der Promyelozytenstufe bei.

Die Behandlung mit pharmakologischen Konzentrationen von ATRA kann diese Differenzierungsblockade überwinden und die Ausreifung leukämischer Promyelozyten fördern.

In Kombination mit Arsentrioxid (ATO) stellt ATRA eine zentrale Komponente der modernen APL-Therapie dar.^[1] Beide Substanzen fördern über unterschiedliche molekulare Angriffspunkte unter anderem den Abbau des PML::RARA-Fusionsproteins.

Die Behandlung ermöglicht bei vielen Patienten langfristige Remissionen und hohe Heilungsraten.

Retinoide werden aufgrund ihrer differenzierungs- und proliferationsregulierenden Eigenschaften bei verschiedenen Hauterkrankungen eingesetzt.

Zu den relevanten Indikationen zählen insbesondere:

• Acne vulgaris
• Psoriasis
• Ausgewählte Verhornungsstörungen

Die eingesetzten Wirkstoffe unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Rezeptorselektivität und weiterer pharmakologischer Eigenschaften.

Adapalen zeigt beispielsweise eine bevorzugte Aktivität an RAR-β und RAR-γ, während Tretinoin mehrere RAR-Subtypen aktiviert.

Der selektive RAR-γ-Agonist Palovaroten wird zur Reduktion neu entstehender heterotoper Ossifikationen bei der Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) eingesetzt.

Die Wirkung beruht unter anderem auf einer Hemmung der chondrogenen Differenzierung, die bei der Entstehung heterotoper Knochen eine wichtige Rolle spielt.

Palovaroten wurde 2023 in den USA für bestimmte Patientengruppen mit FOP zugelassen. Zu den wesentlichen Risiken zählen teratogene Wirkungen und bei Patienten mit unreifem Skelett ein vorzeitiger Epiphysenschluss.^[2]

Retinsäurerezeptoren stellen wichtige Zielstrukturen verschiedener synthetischer und natürlicher Retinoide dar.

Die pharmakologische Wirkung hängt insbesondere von der Affinität zum jeweiligen Rezeptorsubtyp, der intrinsischen Aktivität und den gewebespezifischen Eigenschaften ab.

• Tretinoin (ATRA): Agonist mehrerer RAR-Subtypen. Therapeutische Anwendung unter anderem bei Acne vulgaris und akuter Promyelozytenleukämie.
• Adapalen: Retinoid mit bevorzugter Aktivität an RAR-β und RAR-γ. Anwendung insbesondere bei Acne vulgaris.
• Trifaroten: Selektiver RAR-γ-Agonist zur topischen Behandlung der Acne vulgaris.
• Tazaroten: Retinoid-Prodrug, dessen aktiver Metabolit bevorzugt RAR-β und RAR-γ aktiviert. Anwendung unter anderem bei Acne vulgaris und Psoriasis.
• Palovaroten: Selektiver RAR-γ-Agonist zur Behandlung der Fibrodysplasia ossificans progressiva, in den USA zugelassen.

Nicht sämtliche therapeutisch eingesetzten Retinoide wirken ausschließlich über eine direkte RAR-Aktivierung. Insbesondere bei Isotretinoin sind die pharmakologischen Wirkmechanismen komplex und umfassen metabolische sowie indirekte Effekte.

Eine pharmakologische Aktivierung der Retinsäuresignalgebung kann dosis- und substanzabhängig unerwünschte Wirkungen hervorrufen.

Zu den typischen Nebenwirkungen systemisch eingesetzter Retinoide gehören:

• Mukokutantrockenheit
• Cheilitis
• Veränderungen der Leberwerte
• Veränderungen des Lipidstoffwechsels
• Muskuloskelettale Beschwerden

Von besonderer Bedeutung ist das teratogene Potenzial systemischer Retinoide. Eine Exposition während der Schwangerschaft kann schwerwiegende embryonale Fehlbildungen verursachen.^[3]

Unter einer ATRA-basierten Behandlung der APL kann außerdem ein potenziell lebensbedrohliches Differenzierungssyndrom auftreten, das unter anderem mit Fieber, Dyspnoe, pulmonalen Infiltraten und Flüssigkeitsretention einhergehen kann.

1. le Maire A, Bourguet W. Retinoic acid receptors: structural basis for coregulator interaction and exchange. Subcell Biochem. 2014;70:37–54. DOI: 10.1007/978-94-017-9050-5_3.
2. Rhinn M, Dollé P. Retinoic acid signalling during development. Development. 2012;139(5):843–858. DOI: 10.1242/dev.065938.
3. Lo-Coco F et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369:111–121. DOI: 10.1056/NEJMoa1300874.
4. Ghiaur A et al. Acute Promyelocytic Leukemia: Review of Complications Related to All-Trans Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Therapy. Cancers. 2024;16(6):1160. DOI: 10.3390/cancers16061160.
5. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves first treatment for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. 2023. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-treatment-fibrodysplasia-ossificans-progressiva