Retinoid

Synonym: Vitamin-A-Derivate
Englisch: retinoids

Definition

Retinoide sind chemische Substanzen, die strukturell und funktionell mit dem Retinol (Vitamin A) verwandt sind. Sie binden an Kernrezeptoren und beeinflussen so die Zellproliferation und Differenzierung von Zellen. In der Dermatologie und Onkologie werden sie sowohl topisch als auch systemisch eingesetzt. Vor allem bei systemischer Anwendung ist die Teratogenität zu beachten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist eine sichere Kontrazeption erforderlich.^[1]

Einteilung

Retinoide leiten sich vom Vitamin A ab und umfassen sowohl natürliche Verbindungen (z.B. Tretinoin) als auch synthetische Derivate. Anhand ihrer chemischen Struktur werden sie in Generationen eingeteilt, die sich in ihrer Selektivität für die verschiedenen Retinoidrezeptoren unterscheiden:^[1]^[2]

Nicht-aromatisch (1. Generation)

Monoaromatisch (2. Generation)

Polyaromatisch (3. Generation)

Mit Trifaroten steht ein RAR-γ-selektiver Vertreter zur Verfügung, der teils als 4. Generation geführt wird. Bexaroten bindet selektiv an den Retinoid-X-Rezeptor und wird daher auch als "Rexinoid" bezeichnet.

Retinoide verschiedener Generationen

Wirkmechanismus

Retinoide wirken über zwei Klassen nukleärer Rezeptoren, die Retinsäurerezeptoren (RAR) und die Retinoid-X-Rezeptoren (RXR). Nach Bindung des Liganden bilden diese Rezeptoren Homo- bzw. Heterodimere, die an spezifische DNA-Sequenzen (Retinsäure-responsive Elemente) binden und dort als Transkriptionsfaktoren die Expression von Zielgenen steuern. Auf diese Weise regulieren Retinoide Zellwachstum, Differenzierung und Apoptose und normalisieren u.a. die epidermale Verhornung.^[3]^[1]

Indikationen

Retinoide werden bei einer Reihe dermatologischer und onkologischer Erkrankungen eingesetzt. Für viele Indikationen erfolgt die Anwendung im Off-Label-Use. Zu den wichtigsten Anwendungsgebieten zählen:^[3]^[1]

Acne vulgaris und andere Aknefomen (topisch und systemisch)
Psoriasis, v.a. erythrodermatische und pustulöse Formen (Acitretin)
schwere Verhornungsstörungen einschließlich der Ichthyosen
kutanes T-Zell-Lymphom (Bexaroten)
schweres chronisches Handekzem (Alitretinoin)
akute Promyelozytenleukämie (Tretinoin als Differenzierungstherapie)

Darüber hinaus kommen Retinoide bei zahlreichen weiteren, teils seltenen Dermatosen zum Einsatz, u.a. bei Acanthosis nigricans, Lichen sclerosus et atrophicus vulvae, Verruca vulgaris, vernarbendem Schleimhautpemphigoid, Lichen ruber, Morbus Darier und dem Steroidsulfatasemangel-Syndrom.

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil ist bei systemischer Anwendung ausgeprägter als bei topischer. Häufige und klinisch bedeutsame unerwünschte Wirkungen sind:^[4]^[1]

mukokutane Trockenheit (Cheilitis, Xerose, trockene Schleimhäute, Konjunktivitis)
Hyperlipidämie mit Anstieg von Triglyzeriden und Cholesterin (Risiko einer Pankreatitis)
Hepatotoxizität mit Anstieg der Transaminasen
neuropsychiatrische Effekte, insbesondere Depression
Pseudotumor cerebri (v.a. bei Kombination mit Tetracyclinen)
Skelettveränderungen bei Langzeittherapie (Hyperostose, vorzeitiger Epiphysenschluss)
Alopezie und Nachtblindheit
Phototoxizität
selten Myalgie bis hin zur Rhabdomyolyse

Kontraindikationen

Die Gegenanzeigen sind präparat- und applikationsabhängig; für die systemischen Retinoide gelten insbesondere:^[1]

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption
Stillzeit
schwere Leberinsuffizienz und Niereninsuffizienz
vorbestehende Hyperlipidämie
Hypervitaminose A sowie gleichzeitige Gabe von Vitamin A oder anderen Retinoiden
gleichzeitige Anwendung von Tetracyclinen (Pseudotumor cerebri) oder – bei Acitretin – von Methotrexat (erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko)

Cave: Alle systemischen Retinoide wirken stark teratogen. Bei Acitretin kann Alkohol eine Rückverstoffwechslung zu Etretinat (Halbwertszeit ca. 120 Tage) bewirken. Daher ist während und 2 Monate nach einer Acitretin-Therapie strikte Alkoholkarenz einzuhalten, und die Kontrazeption muss über 3 Jahre nach Therapieende fortgeführt werden. Bei Isotretinoin und Alitretinoin beträgt dieser Zeitraum 1 Monat.^[5]

siehe auch: Retinoid-Syndrom

Quellen

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 Khalil S, Bardawil T, Stephan C, et al. Retinoids: a journey from the molecular structures and mechanisms of action to clinical uses in dermatology and adverse effects. J Dermatolog Treat. 2017;28(8):684-696.
↑ Motamedi M, Chehade A, Sanghera R, Grewal P. A Clinician's Guide to Topical Retinoids. J Cutan Med Surg. 2021;26(1):71-78.
↑ ^3,0 ^3,1 Szymański Ł, Skopek R, Palusińska M, et al. Retinoic Acid and Its Derivatives in Skin. Cells. 2020;9(12):2660.
↑ Melnik BC. Acne Transcriptomics: Fundamentals of Acne Pathogenesis and Isotretinoin Treatment. Cells. 2023;12(22):2600.
↑ BfArM. Acitretin und Teratogenität: Ausweitung des Kontrazeptionszeitraumes nach Therapieende auf 3 Jahre. 2016. Verfügbar unter: BfArM-Risikoinformation.

[:0-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 Khalil S, Bardawil T, Stephan C, et al. Retinoids: a journey from the molecular structures and mechanisms of action to clinical uses in dermatology and adverse effects. J Dermatolog Treat. 2017;28(8):684-696.

[:1-2] Motamedi M, Chehade A, Sanghera R, Grewal P. A Clinician's Guide to Topical Retinoids. J Cutan Med Surg. 2021;26(1):71-78.

[:2-3] 3,0 ^3,1 Szymański Ł, Skopek R, Palusińska M, et al. Retinoic Acid and Its Derivatives in Skin. Cells. 2020;9(12):2660.

[:3-4] Melnik BC. Acne Transcriptomics: Fundamentals of Acne Pathogenesis and Isotretinoin Treatment. Cells. 2023;12(22):2600.

[5] BfArM. Acitretin und Teratogenität: Ausweitung des Kontrazeptionszeitraumes nach Therapieende auf 3 Jahre. 2016. Verfügbar unter: BfArM-Risikoinformation.

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[4]

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