Hinge-Region
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LoslegenSynonym: Gelenkregion
Englisch: hinge region
Definition
Die Hinge-Region ist ein flexibler, prolin- und cysteinreicher Abschnitt der schweren Kette bestimmter Antikörper. Sie verbindet die CH1-Domäne mit der CH2-Domäne. Die Hinge-Region bildet ein molekulares Scharnier zwischen den Fab-Fragmenten und dem Fc-Fragment. Sie verleiht dem Antikörpermolekül eine hohe strukturelle Beweglichkeit zwischen den antigenbindenden Armen und dem Rumpfmolekül.
Aufbau
Die Hinge-Region lässt sich in eine obere, eine mittlere (Core-) und eine untere Region gliedern. Der Core-Bereich enthält die Disulfidbrücken, über die die beiden schweren Ketten kovalent miteinander verbunden sind, während der untere Abschnitt in die CH2-Domäne übergeht.[1]
Länge, Aminosäurezusammensetzung und Zahl der Interketten-Disulfidbrücken der Hinge-Region unterscheiden sich zwischen den Immunglobulinklassen und -subklassen erheblich: IgG1 und IgG4 besitzen zwei, IgG2 vier und IgG3 elf Interketten-Disulfidbrücken; die Hinge-Region von IgG3 ist zudem im Vergleich zu IgG1 rund vierfach verlängert.[2] IgM und IgE besitzen dagegen keine klassische Hinge-Region.[3]
Funktion
Durch ihre strukturelle Flexibilität erlaubt die Hinge-Region eine Rotation und Beugung der beiden Fab-Arme relativ zueinander und zum Fc-Teil. Dies ermöglicht es dem Antikörper, Antigen-Epitope mit unterschiedlichem Abstand simultan zu binden, und begünstigt zugleich die Zugänglichkeit von Bindungsstellen für Komplementfaktoren und Fc-Rezeptoren am Fc-Fragment.[4]
Klinische Relevanz
Die Hinge-Region ist die klassische Angriffsstelle proteolytischer Enzyme:
- Papain spaltet IgG-Antikörper oberhalb der Interketten-Disulfidbrücken in zwei Fab-Fragmente und ein Fc-Fragment
- Pepsin schneidet unterhalb der Disulfidbrücken und erzeugt ein bivalentes F(ab')2-Fragment.
Die Spaltprodukte werden u.a. in der Forschung und Diagnostik sowie bei der Herstellung therapeutischer Antikörperfragmente genutzt.[1]
Da die Hinge-Region aufgrund ihrer exponierten, flexiblen Struktur auch anfällig für nicht-enzymatische Fragmentierung ist, spielt sie eine wichtige Rolle bei der Stabilitätsbewertung therapeutischer monoklonaler Antikörper.[1]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Vlasak und Ionescu, Fragmentation of monoclonal antibodies, MAbs, 2011
- ↑ Liu und May, Disulfide bond structures of IgG molecules: structural variations, chemical modifications and possible impacts to stability and biological function, MAbs, 2012
- ↑ Zhang und Calvert, IgY: a key isotype in antibody evolution, Biological Reviews, 2017
- ↑ Nezlin, Dynamic Aspects of the Immunoglobulin Structure, Immunological Investigations, 2019