Direct-acting antivirals

Bis Anfang der 2010er-Jahre bestand die Standardtherapie der Hepatitis C aus pegyliertem Interferon-alfa und Ribavirin. Die Behandlung dauerte meist 24–48 Wochen, war nebenwirkungsreich und erreichte nur begrenzte Heilungsraten. Die Heilungsraten lagen unter Interferon/Ribavirin bei etwa 40–50 % bei Genotyp 1 und 70–80 % bei Genotyp 2/3.

Ab 2011 kamen mit Telaprevir und Boceprevir die ersten direkt antiviral wirkenden Medikamente hinzu, zunächst noch in Kombination mit Interferon und Ribavirin. Seit 2013/2014 stehen rein orale, interferonfreie DAA-Kombinationen zur Verfügung.

Hepatitis C ist heute mit dem Einsatz von DAA in der Regel heilbar. Moderne, pangenotypisch wirksame Kombinationsregime – allen voran Sofosbuvir/Velpatasvir und Glecaprevir/Pibrentasvir – sind gut verträglich, dauern meist 8–12 Wochen und erreichen Heilungsraten von über 95 %.^[1][2]

Ziel der DAA-Therapie ist die dauerhafte Elimination des Hepatitis-C-Virus, definiert als sustained virological response (SVR): nicht nachweisbare HCV-RNA 12 Wochen nach Therapieende, abgekürzt SVR12. Moderne pangenotypische Kombinationsregime erreichen SVR12-Raten von über 95 %.

HCV ist ein Plusstrang-RNA-Virus. Sein Genom kodiert ein Polyprotein, das in einzelne virale Proteine gespalten wird. Direct-acting antivirals greifen an drei nichtstrukturellen Proteinen an:

• NS3/4A-Proteaseinhibitoren („-previr"): hemmen die Spaltung des viralen Polyproteins
  • Beispiele: Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir.
• NS5A-Inhibitoren („-asvir"): hemmen die virale RNA-Replikation und Virusassemblierung.
  • Beispiele: Pibrentasvir, Velpatasvir, Ledipasvir.
• NS5B-Polymeraseinhibitoren („-buvir"): hemmen die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase.
  • Beispiele: Sofosbuvir, Dasabuvir.

Durch die Kombination verschiedener Wirkstoffklassen wird eine hohe antivirale Wirksamkeit und Resistenzbarriere erreicht. Viele Kombinationen sind pangenotypisch wirksam (Genotyp 1–6).

DAA werden insgesamt sehr gut vertragen. Schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrüche sind selten.

Häufige Nebenwirkungen sind:

• Kopfschmerzen
• Müdigkeit/Fatigue
• Übelkeit
• Diarrhoe
• teilweise Schlafstörungen

Substanzspezifische Besonderheiten:

• Proteaseinhibitoren (z.B. Glecaprevir, Voxilaprevir): Hyperbilirubinämie, Transaminasenanstieg; kontraindiziert bei Child-Pugh B/C-Zirrhose.
• Sofosbuvir: Der Hauptmetabolit wird renal eliminiert; bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min) ohne Dialysepflicht ist die Sicherheitsdatenlage weiterhin begrenzt. Bei Dialysepatienten zeigen neuere Post-Marketing-Daten keine erhöhten Risiken, sodass eine Anwendung ohne Dosisanpassung möglich ist, wenn keine andere Behandlungsoption zur Verfügung steht.^[3] Bei schwerer Niereninsuffizienz wird als bevorzugtes Regime jedoch die kaum renal eliminierte Kombination Glecaprevir/Pibrentasvir empfohlen.^[4]

DAA weisen klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen auf, überwiegend vermittelt über CYP3A4 und P-Glykoprotein. Die Resorption von Velpatasvir ist pH-abhängig, weshalb Protonenpumpenhemmer während einer Sofosbuvir/Velpatasvir-Therapie möglichst vermieden werden sollten. NS3/4A-Proteaseinhibitoren interagieren zudem unter anderem mit Statinen (Erhöhung der Statin-Plasmaspiegel über OATP1B1/BCRP-Hemmung) und bestimmten Antikonvulsiva (Wirkspiegelabfall durch CYP3A4-Induktion).^[1]

Die Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin wird wegen des Rhabdomyolyse-Risikos nicht empfohlen; bei anderen Statinen (z.B. Rosuvastatin, Pravastatin) ist eine Dosisreduktion erforderlich. Starke CYP3A4/P-Glykoprotein-Induktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut senken die Wirkspiegel mehrerer DAA so stark, dass es zu Therapieversagen kommen kann. Rifampicin ist bei Glecaprevir/Pibrentasvir ausdrücklich kontraindiziert; bei anderen DAA-Kombinationen sowie bei Johanniskraut wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.^[5]

Bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron mit sofosbuvirhaltigen Regimen wurden Fälle schwerer, teils lebensbedrohlicher Bradykardien beschrieben; die Kombination sollte vermieden werden, andernfalls ist ein engmaschiges kardiales Monitoring erforderlich.^[6]

Trotz der hohen Wirksamkeit der DAA kann es selten (2–12 %) zu einem Therapieversagen durch sog. Resistenz-assoziierte Substitutionen (RAS) im viralen Genom kommen.^[7] Eine routinemäßige Resistenztestung vor der Ersttherapie ist bei modernen pangenotypischen Regimen bis auf wenige Ausnahmen in der Regel nicht erforderlich. Nach Versagen einer DAA-Therapie kann als erneute Therapie insbesondere die Kombination Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir eingesetzt werden.^[4]