Direct-acting antivirals

Bis Anfang der 2010er-Jahre bestand die Standardtherapie der Hepatitis C aus pegyliertem Interferon-alfa und Ribavirin. Die Behandlung dauerte meist 24–48 Wochen, war nebenwirkungsreich und erreichte nur begrenzte Heilungsraten. Die Heilungsraten lagen unter Interferon/Ribavirin bei etwa 40–50 % bei Genotyp 1 und 70–80 % bei Genotyp 2/3.

Ab 2011 kamen mit Telaprevir und Boceprevir die ersten direkt antiviral wirkenden Medikamente hinzu, zunächst noch in Kombination mit Interferon und Ribavirin. Seit 2013/2014 stehen rein orale, interferonfreie DAA-Kombinationen zur Verfügung.

Hepatitis C ist heute mit dem Einsatz von DAA in der Regel heilbar. Moderne Regime sind häufig pangenotypisch wirksam und erreichen Heilungsraten von über 95 %. Die Behandlungsdauer beträgt meist 8–12 Wochen.

Ziel der DAA-Therapie ist die dauerhafte Elimination des Hepatitis-C-Virus, definiert als sustained virological response (SVR): nicht nachweisbare HCV-RNA 12 Wochen nach Therapieende, abgekürzt SVR12. Moderne pangenotypische Kombinationsregime erreichen SVR12-Raten von über 95 %.

HCV ist ein Plusstrang-RNA-Virus. Sein Genom kodiert ein Polyprotein, das in einzelne virale Proteine gespalten wird. Direct-acting antivirals (DAA) greifen an drei nichtstrukturellen Proteinen an:

• NS3/4A-Proteaseinhibitoren („-previr“): hemmen die Spaltung des viralen Polyproteins. Beispiele: Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir.
• NS5A-Inhibitoren („-asvir“): hemmen die virale RNA-Replikation und Virusassemblierung. Beispiele: Pibrentasvir, Velpatasvir, Ledipasvir.
• NS5B-Polymeraseinhibitoren („-buvir“): hemmen die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase. Beispiele: Sofosbuvir, Dasabuvir.

Durch die Kombination verschiedener Wirkstoffklassen wird eine hohe antivirale Wirksamkeit und Resistenzbarriere erreicht. Viele Kombinationen sind pangenotypisch wirksam (Genotyp 1–6).

DAA werden insgesamt sehr gut vertragen. Schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrüche sind selten.

Häufige Nebenwirkungen sind:

• Kopfschmerzen
• Müdigkeit/Fatigue
• Übelkeit
• Diarrhoe
• teilweise Schlafstörungen

Substanzspezifische Besonderheiten:

• Proteaseinhibitoren (z.B. Simeprevir, Paritaprevir): Hyperbilirubinämie, Transaminasenanstieg; kontraindiziert bei Child-Pugh B/C-Zirrhose.
• Sofosbuvir: keine Dosierungsempfehlung bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min).

Trotz der hohen Wirksamkeit der DAA kann es selten (2–12%) zu einem Therapieversagen durch sog. Resistenz-assoziierte Substitutionen (RAS) im viralen Genom kommen.^[1] Eine routinemäßige Resistenztestung vor der Ersttherapie ist bei modernen pangenotypischen Regimen bis auf wenige Ausnahmen in der Regel nicht erforderlich. Nach Versagen einer DAA-Therapie kann als erneute Therapie insbesondere die Kombination Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir eingesetzt werden.^[2]