Zervixkarzinom

Das Zervixkarzinom ist weltweit das vierthäufigste Malignom der Frau. Im Jahr 2012 erkrankten weltweit 528.000 Frauen, 266.000 verstarben an der Erkrankung.^[1]

In Deutschland ist die Inzidenz durch die 1971 eingeführte Krebsfrüherkennung stark zurückgegangen: von rund 45 Fällen pro 100.000 Frauen (1971) auf 9,1 pro 100.000 (2014). Die altersstandardisierte Inzidenz liegt bei 8,7, die Mortalität bei 2,4 pro 100.000 Frauen. Die Inzidenz höherer Tumorstadien (≥ FIGO-Stadium IIB) und die Zahl der Sterbefälle stagnieren seit etwa zehn Jahren.^[1][2]

Die Altersverteilung zeigt einen Gipfel zwischen 40 und 59 Jahren, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 55 Jahren. Präinvasive Vorstufen treten im Mittel rund 20 Jahre früher auf.

Weltweit variiert die Inzidenz erheblich und reicht von 3,6 (Schweden) bis 45 (Peru) pro 100.000 Frauen und Jahr.^[1]

Dem Zervixkarzinom liegt fast immer eine Infektion mit bestimmten Typen der humanen Papillomviren zugrunde. Mehr als 95 % aller Zervixkarzinome sind HPV-positiv. Weltweit ist HPV 16 in 50 bis 60 % und HPV 18 in 10 bis 20 % der Karzinome nachweisbar; weitere Hochrisikotypen sind u.a. 45, 31, 33, 58, 52 und 35. Die Odds Ratio liegt bei Nachweis eines Hochrisikotyps bei etwa 150, bei HPV 16 sogar über 400.^[1] Die Infektion persistiert allerdings nur bei 5 bis 10 % der Betroffenen, und nur etwa 3 % der infizierten Frauen erkranken tatsächlich an einem Zervixkarzinom.^[1] Weitere Risikofaktoren sind z.B.:

• Rauchen (> 15 Zigaretten pro Tag)
• Immunsuppression (HIV, Medikamente)
• früher Beginn der sexuellen Aktivität (Kohabitarche < 14. Lebensjahr)
• häufig wechselnde Geschlechtspartner (> 4 in 10 Jahren, Promiskuität)
• andere Genitalinfektionen (z.B. Herpes genitalis, Chlamydien, Gonokokken)
• niedriger sozioökonomischer Status
• mangelnde Sexualhygiene
• Langzeiteinnahme oraler Kontrazeptiva (> 5 Jahre)
• große Geburtenzahl (Multiparität)

Die Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva über 5 bis 9 Jahre ist mit einem etwa 3-fach, über mehr als 10 Jahre mit einem etwa 4-fach erhöhten Erkrankungsrisiko assoziiert. Reine Gestagenpräparate scheinen das Risiko nicht zu erhöhen. Ob es sich um einen echten Kausalzusammenhang oder um einen Confounder handelt, ist nicht abschließend geklärt. Genetische Varianten (z.B. in TP53, FANCA oder IRF3) erhöhen das Risiko nur etwa 2-fach und sind klinisch bislang nicht relevant.^[1]

Bei persistierender HPV-Infektion können sich zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN) bzw. "Squamous Intraepithelial Lesions" (SIL) bilden. Sie stellen eine Präkanzerose dar.

In der Histopathologie lassen sich Karzinome verschiedener Gewebearten differenzieren:

• Epitheliale Tumoren
  • Plattenepithelkarzinom, verhornend oder nicht verhornend (in ca. 80 % der Fälle)
• Glanduläre Karzinome
  • Adenokarzinom (in ca. 20 % der Fälle)
• Andere Tumoren/Mischtumoren (selten)
  • Adenosquamöser Tumor
  • Adenoid-zystischer Tumor
  • Adenoid-basalzelliger Tumor
  • Neuroendokriner Tumor (groß- oder kleinzellig)
  • Klarzelliges und serös-papilläres Karzinom
  • Undifferenzierter Tumor
  • Endozervikaler Stromatumor

Der Anteil der Adenokarzinome ist in den letzten 25 Jahren von etwa 10 % auf ca. 20 % gestiegen. Als Ursachen werden die verbesserte histopathologische Klassifikation sowie die zunehmende Bedeutung von Co-Faktoren diskutiert.^[1]

Eine lymphogene Metastasierung tritt früh auf, v.a. in die Parametrien und Beckenlymphknoten. Als regionäre pelvine Lymphknoten gelten die parazervikalen, parametranen, hypogastrischen (Arteria iliaca interna, Obturatoria-Region), die an Arteria iliaca communis und externa gelegenen sowie die präsakralen und sakralen Lymphknoten. Relativ spät tritt eine hämatogene Metastasierung auf, dann vornehmlich mit Befall von Lunge, Leber, Skelett und Gehirn.^[1]

Nach der TNM-Klassifikation und der FIGO-Klassifikation von 2009 gelten paraaortale Lymphknotenmetastasen als Fernmetastasen. Erst die FIGO-Klassifikation von 2018 stuft sie als regionäre Metastasen ein. Diese Unterscheidung hat unmittelbare Konsequenzen für Prognose und Therapiestrategie.^[1]

Bei Erstdiagnose ist die Erkrankung in knapp 50 % der Fälle auf die Zervix beschränkt, in gut einem Drittel liegen pelvine Lymphknotenmetastasen vor, in 12 % besteht bereits eine Fernmetastasierung.^[1]

Eine Metastasierung in die Ovarien ist möglich, tritt jedoch selten auf und ist stadien- und histologieabhängig. Die Häufigkeit von Ovarialmetastasen beträgt beim Adenokarzinom etwa 5 %, während sie beim Plattenepithelkarzinom unter 1 % liegt.^[1][3]

Im frühen Stadium machen das Zervixkarzinom und seine Vorstadien keine Symptome. Die Krebsfrüherkennung mittels gynäkologischem Abstrich (Zervikalabstrich, Portioabstrich) und Zytologie hat daher eine zentrale Bedeutung. Durch die Möglichkeit, Dysplasien frühzeitig nachzuweisen und zu behandeln, ist das Zervixkarzinom nicht mehr der häufigste gynäkologische Tumor.

Ab einer gewissen Größe und Ausdehnung des Tumors können folgende Symptome auftreten:

• Zwischenblutungen (Metrorrhagien)
• Kontaktblutung
• Fluor genitalis
• Schmerzen bei der Kohabitation
• Miktions- und Defäkationsstörungen bei lokal fortgeschrittenem Tumor
• ein- oder beidseitiges Beinödem, Lymphödem
• bei Fernmetastasen entsprechende Beschwerden je nach Lokalisation

Erster Bestandteil der Diagnostik sind im Rahmen der Krebsfrüherkennung die gynäkologische Untersuchung und die Zytologie, ab dem 35. Lebensjahr ergänzt durch die HPV-Testung. Bei höhergradigen zytologischen Auffälligkeiten folgt eine Kolposkopie mit gezielter Gewebeprobe oder – bei gut lokalisierbarer Läsion – eine diagnostisch-therapeutische Konisation. Die Histologie sichert die Diagnose.

Zur Festlegung der lokalen Tumorausbreitung wurd der transvaginale Ultraschall eingesetzt, zum Ausschluss einer Harntransportstörung der Nierenultraschall. Limitiert ist die Sonographie in der Beurteilung pelviner und paraaortaler Lymphknoten.^[1]

• MRT des Beckens: ab FIGO-Stadium IB2 bis einschließlich III zur Beurteilung der lokoregionären Tumorausbreitung
• CT Thorax/Abdomen/Becken: ab FIGO-Stadium IB2 zur Beurteilung der Tumorausbreitung
• PET-CT: bei einem Rezidiv vor einem geplanten lokalen Verfahren (Radiochemotherapie, Exenteration) zum Ausschluss von Lymphknoten- und Fernmetastasen

Obsolet sind das intravenöse Pyelogramm und die Kontrastmittelkoloskopie. Die Röntgenaufnahme des Thorax ist weitgehend durch die Staging-CT abgelöst.^[1]

Grundlage der interdisziplinären Therapieentscheidung in der Tumorkonferenz ist das histologisch gesicherte Tumorstadium. Da CT, MRT und PET-CT für den Nachweis von Lymphknotenmetastasen keine ausreichende Sensitivität besitzen, hat das laparoskopische operative Staging besonderen Stellenwert. Die laparoskopische Sentinel-Methodik erreicht in der Detektion von Lymphknotenmetastasen eine Sensitivität von 91,4 %.^[1]

Alternativ kann eine interventionelle Diagnostik erfolgen, etwa eine CT-, MRT- oder sonographiegesteuerte Stanzbiopsie oder eine Feinnadelzytologie metastasenverdächtiger Läsionen.^[1]

Verbindlich ist die TNM-Klassifikation; ergänzend werden die Stadien der FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique) angegeben. Die aktuelle S3-Leitlinie (Stand 2026) hat die FIGO-Klassifikation von 2018 bewusst nicht umgesetzt, da sie mit der TNM-Klassifikation nicht deckungsgleich ist und die zugrundeliegenden Studien auf der Einteilung von 2009 beruhen. Die FIGO-Stadien von 2018 können ergänzend im histopathologischen Befundbericht angeführt werden.^[1]

Ergänzend werden der Lymphgefäßeinbruch (L0/L1), der Blutgefäßeinbruch (V0/V1) und die perineurale Invasion (Pn0/Pn1) dokumentiert. Sie sind zusammen mit tiefer Stromainvasion und Tumorgröße > 4 cm die für die Therapieentscheidung maßgeblichen histologischen Risikofaktoren.^[1]

Die Primärprophylaxe erfolgt mit HPV-Impfstoffen. Zugelassen sind ein bivalenter (HPV 16, 18) und ein nonavalenter Impfstoff (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58); der früher verwendete tetravalente Impfstoff ist nicht mehr verfügbar. Die Vakzine enthalten nicht-infektiöse virusartige Partikel (VLP) ohne virale DNA.^[1]

Die STIKO empfiehlt die Impfung für alle Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren. In dieser Altersgruppe genügen zwei Impfdosen im Abstand von sechs Monaten, ab einem Alter über 14 Jahren ist eine dritte Dosis erforderlich. Die Impfung wird möglichst vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen, eine Nachholimpfung soll bis zum Alter von 17 Jahren erfolgen.^[1]

Für den nonavalenten Impfstoff wird eine Impfeffektivität von etwa 90 % gegenüber invasiven Zervixkarzinomen, von 75 bis 85 % gegenüber CIN 2/3 und von 50 bis 60 % gegenüber CIN 1 angenommen. Eine hohe Wirksamkeit ist auch für Frauen zwischen 25 und 45 Jahren belegt. Die Impfquote lag in Deutschland 2018 bei 44,6 % (vollständige Impfung) bzw. 57,9 % (mindestens eine Dosis). Aus nationalen Registeranalysen, u.a. aus Australien, mehren sich Hinweise, dass bereits eine einmalige Impfdosis eine ausreichende Immunität erzielt.^[1]

Seit dem 01.01.2020 besteht in Deutschland ein organisiertes Programm zur Zervixkarzinomfrüherkennung:^[1]

• 20 bis 34 Jahre: jährliches zytologiebasiertes Screening
• ab 35 Jahren: alle 3 Jahre Kombinationsuntersuchung aus HPV-Test und Zytologie

Ziel ist eine individualisierte Therapie unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand, Lebenssituation, histologisch definiertem Tumorstadium, Menopausenstatus, potentiellem Kinderwunsch und den Kurz- und Langzeitfolgen der Verfahren. Da die Kombination mehrerer Modalitäten die Morbidität erhöht, wird ein unimodales Vorgehen angestrebt – entweder Operation oder Radiochemotherapie.^[1]

Operative Verfahren kommen vor allem in den Stadien IA bis IIA zum Einsatz:

• Stadium IA1 ohne Risikofaktor: Konisation (in sano) mit Zervixkürettage bei Kinderwunsch, sonst einfache Hysterektomie
  • Stadium IA1 mit Lymphgefäßinfiltration (L1): zusätzlich Sentinel-Lymphonodektomie
  • Stadium IA1 mit mindestens zwei Risikofaktoren / Stadium IA2 mit bis zu einem Risikofaktor: Hysterektomie ohne Parametrienresektion (Piver I) bzw. bei Kinderwunsch Konisation oder radikale Trachelektomie mit prophylaktischer Permanentcerclage.
• Stadium IA2 mit mindestens zwei Risikofaktoren: radikale Hysterektomie mit Resektion der medialen Parametrienhälfte (Piver II)
• Stadium IB1 und IIA1: radikale Hysterektomie Typ Piver II, bei Stadium IIA1 mit tumorfreiem Resektionsrand der Scheidenmanschette
  • bei Tumoren < 2 cm ohne Risikofaktoren und Kinderwunsch ggf. radikale Trachelektomie
• Stadium IB2, IIA2 und IIB mit maximal zwei Risikofaktoren: radikale Hysterektomie Typ Piver III; im Stadium IIB wird die primäre Radiochemotherapie bevorzugt
• Stadium IVA: in ausgewählten Fällen primäre Exenteration

Bei positiven pelvinen Lymphknoten erfolgt zusätzlich eine paraaortale Lymphonodektomie-Makroskopisch befallene Lymphknoten werden vor einer Radiochemotherapie operativ entfernt. Bei prämenopausalen Patientinnen wird eine Ovariopexie zum Erhalt der intrinsischen Ovarialfunktion durchgeführt, bei postmenopausalen Patientinnen ab Stadium IB1 sowie bei prämenopausalen Patientinnen mit Adenokarzinom ab Stadium IB2 eine beidseitige Adnektomie.

Die totale mesometriale Resektion (TMMR) ist aufgrund unizentrischer Datenlage kein Standardverfahren.^[1]

Unter Radiochemotherapie wird die simultane Bestrahlung mit Cisplatin als Radiosensitizer verstanden. Ab Stadium III ist sie der therapeutische Goldstandard, ab Stadium IIB wird sie bevorzugt eingesetzt. Weitere Indikationen sind histologisch nachgewiesene pelvine oder paraaortale Lymphknotenmetastasen, mehrere Risikofaktoren, Inoperabilität oder der Wunsch der Patientin. Bei Kontraindikationen gegen Cisplatin, etwa einer Niereninsuffizienz, ist eine alleinige Strahlentherapie möglich.^[1]

Die Therapie besteht aus perkutaner Bestrahlung und Brachytherapie:

• zur Schonung der Risikoorgane werden intensitätsmodulierte Techniken eingesetzt
• perkutane Bestrahlung mit Einzeldosen von 1,8 bis 2 Gy, Gesamtdosis im pelvinen bzw. paraaortalen Lymphabflussgebiet 45 bis 50,4 Gy
• Brachytherapie wird MRT-geplant durchgeführt; appliziert werden 40 bis 50 Gy Äquivalenzdosis in drei bis fünf Fraktionen

Die adjuvante Therapie nach primärer Operation richtet sich nach dem postoperativen Tumorstadium. Bei negativen Lymphknoten, R0-Situation und fehlenden Risikofaktoren folgt die Nachsorge, bei einem bis zwei Risikofaktoren wird individuell entschieden. Bei pelvinen Lymphknotenmetastasen (pN1), R1-Situation oder mindestens drei Risikofaktoren ist eine adjuvante Radiochemotherapie im histologisch nachgewiesenen Ausbreitungsgebiet indiziert, bei paraaortalem Befall (pM1) eine erweiterte Radiochemotherapie.^[1]

Eine neoadjuvante Chemotherapie ist kein Standard und wird außerhalb von Studien nicht eingesetzt. Sie reduziert zwar die Rate an Lymphknotenmetastasen und Parametrieninfiltrationen, verbessert aber weder das progressionsfreie noch das Gesamtüberleben.^[1]

Beim Rezidiv und in der metastasierten Situation ist die Kombination aus Cisplatin, Paclitaxel und dem VEGF-Inhibitor Bevacizumab Standard der Erstlinientherapie. Bei platinvorbehandelten Patientinnen kann Cisplatin äquieffektiv durch Carboplatin ersetzt werden. Weitere etablierte Kombinationspartner sind Topotecan, Gemcitabin und Vinorelbin.^[1]

Ab der Zweitlinie wird in der Regel eine Monotherapie eingesetzt; ein Überlebensvorteil gegenüber Best Supportive Care ist nicht belegt. Als Checkpoint-Inhibitor steht Pembrolizumab für Patientinnen mit PD-L1-positivem Zervixkarzinom (Combined Positive Score ≥ 1) zur Verfügung. Weitere PD-1- und PD-L1-Inhibitoren wie Atezolizumab, Cemiplimab und Durvalumab werden derzeit (2026) in klinischen Studien geprüft.^[1][4]

Im Stadium IVB sind die palliative Systemtherapie, Best Supportive Care und eine palliativmedizinische Frühintervention Therapie der Wahl. Operation und Bestrahlung erfolgen symptomorientiert.^[1]

Die Anwendung des Artesunat-Abkömmlings Artenimol bei Zervixkarzinom-Patientinnen wurde in Pilotstudien als aussichtsreich eingestuft, aber nicht weiterverfolgt.^[5] Therapeutische Vakzine und der adoptive Zelltransfer tumorinfiltrierender T-Zellen befinden sich derzeit (2026) in der klinischen Erprobung.^[1]

Die Nachsorge erfolgt in den ersten fünf Jahren nach Diagnosestellung, unabhängig vom Tumorstadium und von der Art der Primärtherapie. Anamnese, rektovaginale Untersuchung, Spekulumeinstellung und Zytologie werden in den ersten drei Jahren alle drei Monate, anschließend für zwei weitere Jahre alle sechs Monate durchgeführt. Fakultativ kommen Kolposkopie, HPV-Testung sowie Vaginal- und Nierensonographie hinzu. Ab dem sechsten Jahr gelten die Regelungen des gesetzlichen Krebsfrüherkennungsprogramms.^[1] Regelmäßige bildgebende Verfahren und kurzfristige Tumormarkerkontrollen bei asymptomatischen Patientinnen sind nicht empfohlen.^[1]

Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 64 - 67 %.^[2][1]

Stadienabhängig ergeben sich nach Daten des Krebsregisters Bayern (n = 14.606) folgende relative Überlebensraten:^[1]

Etwa 58 % der Rezidive treten im ersten und 76 bis 82 % innerhalb der ersten zwei Jahre nach Primärtherapie auf.

Die Prognose nach Rezidiv ist ungünstig: Das 5-Jahres-Überleben liegt bei etwa 10 %, bei zentralem Lokalrezidiv nach Radiotherapie eines Plattenepithelkarzinoms mit Möglichkeit zur chirurgischen Exstirpation bei 29 %.

• Bildquelle Podcast: © Susan Wilkinson / Unsplash