Belantamab-Mafodotin
Handelsname: Blenrep®
Synonym: GSK2857916
Definition
Belantamab-Mafodotin ist ein Chemoimmunkonjugat, das zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt wird. Es besteht aus einem monoklonalen BCMA-Antikörper, der an den Tubulininhibitor Monomethylauristatin F gekoppelt ist. Der Wirkstoff zählt zur Gruppe der sogenannten "bewaffneten Antikörper" ("armed antibodies").
Biochemie
Belantamab ist ein humanisierter und afucosylierter IgG1k-Antikörper und richtet sich gegen BCMA (B-cell maturation antigen), ein B-Zell-Reifungsantigen. "Afucosyoliert" bedeutet, dass Fucose in der Fc-Region des Antikörpers entfernt wurde.
BCMA ist auf der Oberfläche CD138-positiver Myelomzellen nachweisbar, nicht jedoch auf gesunden B-Zellen. Daher bietet sich BCMA als Target in der Myelomtherapie an. Die Produktion des Antikörpers erfolgt durch rekombinante DNA-Technologie in Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, CHO-Zellen).
Über eine Linkerstruktur ist Belantamab kovalent mit dem Zytotoxin Monomethylauristatin F (MMAF) verbunden. Die Struktur aus Zytotoxin und Linker ergibt Maleimido-caproyl-Monomethylauristatin F (McMMAF). Im Durchschnitt sind etwa 4 MMAF-Moleküle an einen Antikörper gebunden. Der Linker ist relativ stabil gegenüber Proteasen. Die Bindung zwischen Antikörper und McMMAF wird im Intrazellularraum dennoch durch proteolytische Spaltung gelöst. Als Belantamab-Mafodotin wird der Wirkstoff inklusive Antikörper, Linkerstruktur und MMAF bezeichnet. Dessen Molekülmasse beträgt etwa 152 kDa.
Wirkmechanismus
Belantamab bindet spezifisch an BCMA auf der Oberfläche von Myelomzellen. Hierauf folgt die Internalisierung in das Zellinnere. Intrazellulär erfolgt schließlich die Freisetzung des Zytotoxins McMMAF, das durch Interaktion mit Mikrotubuli (Bindung an Tubulin) zu einem Arrest des Zellzyklus, also einem Stillstand zwischen G2- und M-Phase, und somit schließlich zum Zelltod durch Apoptose führt.
Weiterhin bewirkt der Antikörper eine verbesserte Rekrutierung und Aktivierung von Immuneffektorzellen wie NK-Zellen. Hierdurch verstärkt sich die Reaktion durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und Phagozytose gegenüber den Tumorzellen. Zugrunde liegt die Afucosylierung des Fc-Fragments.
Pharmakokinetik
Belantamab-Mafodotin wird intravenös appliziert. Die Zytotoxin-Komponente bleibt unwirksam, solang sie an den Antikörper gebunden ist. Somit dient der Antikörper dem Transport des Zytotoxins in die Zielzelle, wodurch dessen systemische Toxizität gemindert wird.
Belantamab-Mafodotin weist im Steady State ein mittleres Verteilungsvolumen von 10,8 Liter auf. Die Plasmahalbwertszeit des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats wird mit 12 Tagen angegeben und verlängert sich während der Therapie auf etwa 14 Tage. Der Antikörper wird enzymatisch durch Proteolyse abgebaut. MMAF wird vermutlich durch Oxidation, Hydrolyse und Demethylierung verstoffwechselt. Detaillierte Daten hierzu stehen jedoch aus. McMMAF wird hauptsächlich unverändert über die Fäzes ausgeschieden, teilweise auch über den Urin. MMAF-Metaboliten waren im Urin nicht nachweisbar.
Indikation
Belantamab-Mafodotin ist zugelassen zur Anwendung bei multiplem Myelom. Die Zulassung erfasst erwachsene Patienten, die mit mindestens vier Optionen vortherapiert sind und deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, Immunmodulator und einem CD38-Antikörper ist. Während der zuletzt durchgeführten Therapie muss ein Progress aufgetreten sein.
Darreichungsform
Belantamab-Mafodotin steht als weißes bis gelblich gefärbtes Pulver (Wirkstoff-Lyophilisat mit Hilfsstoffen) für die Zubereitung einer Infusionslösung zur Verfügung. Unter aseptischen Bedingungen ist hierbei ein Konzentrat durch Lösen des Pulvers in Wasser für Injektionszwecke herzustellen, welches zur Applikation in physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden muss.
Dosierung
Die Behandlung mit Belantamab-Mafodotin erfolgt alle drei Wochen in einer Dosierung von 2,5 mg/kgKG und kann bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen fortgeführt werden.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Nebenwirkungen
Zu den möglichen Nebenwirkungen zählen unter anderem:
- Auge: Hornhauterkrankungen traten in der Zulassungsstudie bei 46% der Probanden auf
- degenerative Erkrankungen (Keratopathie)
- mikrozystenartige epitheliale Veränderungen des Hornhautepithels
- Sehstörungen (veränderte Sehschärfe, verschwommenes Sehen)
- trockene Augen
- Blut und Blutbildendes System:
- Thrombozytopenien, teilweise mit schweren Blutungen, einschließlich gastrointestinalen und intrakranialen Blutungen; 22% der Probanden der Zulassungsstudie entwickelten eine Thrombozytopenie
- Infusionsbedingte Reaktionen
- Infektionen
Als häufigste schwerwiegende Nebenwirkungen werden Pneumonie, Pyrexie und infusionsbedingte Reaktionen angegeben. 9% der Patienten, die im Rahmen der Zulassungsstudie Belantamab-Mafodotin erhielten, brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft ab (Zusammenhang mit okulären Nebenwirkungen in 3% der Fälle). Okuläre Nebenwirkungen, Thrombozytopenie und infusionsbedingte Reaktionen können eine Dosisreduktion erfordern. Die vollständigen Angaben zu möglichen Nebenwirkungen und zur Dosisanpassung sind der Arzneimittelfachinformation des Herstellers zu entnehmen.
Wechselwirkungen
Arzneimittelinteraktionen mit Belantamab-Mafodotin wurden wenig untersucht. Das Zytotoxin ist ein Substrat folgender Enzyme und Transporter:
- aniontransportierende Polypeptide (OATPs): OATP1B1 und OATP1B3
- Multidrug-Resistance-Related-Proteine: MRP1, MRP2, MRP3
Möglicherweise ist Belantamab-Mafodotin ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp).
Der Einfluss auf das EKG bzw. QTc durch Belantamab-Mafodotin gilt als vernachlässigbar.
Klinische Studien
Die Zulassung basiert auf der Studie DREAMM-2 (Driving Excellence in Approaches to Multiple Myeloma), einer offenen, unverblindeten und zweiarmigen Phase-II-Studie mit 13 Monaten Nachbeobachtung. Es erfolgte eine Applikation von 2,5 mg/kgKG Belantamab-Mafodotin alle drei Wochen. Ergebnisse der Studie sind unter anderem:
- Gesamtansprechrate: 32%
- Ansprechen über durchschnittlich 11 Monate
- Medianes Gesamtüberleben: 14 Monate
Durch die Zulassung von Belantamab-Mafodotin steht eine neue Therapieoption für Myelompatienten zur Verfügung, deren Erkrankung auf bisherige Standardtherapien nicht mehr anspricht.
Belantamab-Mafodotin wird vorläufig als Schrittinnovation bewertet.
Zulassung
Die Markteinführung von Blenrep® durch GlaxoSmithKline erfolgte in Deutschland im September 2020. Die Zulassung unterliegt besonderen Bedingungen. Das Arzneimittel steht unter besonderer Beobachtung und die europäischen Aufsichtsbehörden erwarten weitere Nachweise vom Hersteller (Stand: 1/2021).
Toxikologie
Weitreichende Untersuchungen zur Karzinogenität von Belantamab-Mafodotin wurden nicht durchgeführt. Versuche mit humanen Lymphozyten zeigen genotoxische bzw. aneugene Effekte. Dieser Umstand ist jedoch auf die Störung des Spindelapparates durch den Wirkmechanismus von MMAF zurückzuführen.
Toxizitätsstudien an Ratten deuten auf eine mögliche Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Reproduktionsfähigkeit. Histologische Untersuchungen nach dreiwöchiger Verabreichung von ≥10 mg/kg Belantamab-Mafodotin, einmal wöchentlich appliziert, zeigten pathologische Befunde der Reproduktionsorgane. So traten eine Degeneration und Atrophie der Hodenkanälchen sowie der luteinisierten, nicht-ovulatorischen Follikel in den Eierstöcken auf. Diese Veränderungen waren bei weiblichen Tieren reversibel. Bei männlichen Ratten waren die Befunde nach 12-wöchiger Erholungsphase sowie unter variablen Dosierungsschemata nicht reversibel. Ähnliche Befunde erbrachten Versuche an Primaten (Belantamab-Mafodotin, 10 mg/kg wöchentlich über 13 Wochen), hier waren die Veränderungen der Hoden jedoch innerhalb einer Erholungsphase von 12 Wochen vollständig reversibel.
Quellen
- Neueinführung Blenrep bei multiplem Myelom, Gelbe Liste, aufgerufen am: 13. Januar 2021.
- Arzneimittelfachinformation Blenrep, GSK, Stand der Information: September 2020.
- Pharm. Ztg. (online) – Arzneistoffprofil: Belantamab-Mafodotin (aufgerufen am: 13. Januar 2021)
- EMA: Blenrep (Belantamab-Mafodotin) Übersicht (aufgerufen am: 13. Januar 2021)
- Belantamab-Mafodotin in go.drugbank.com (aufgerufen am: 14. Januar 2021)
- U.S. Department of Health and Human Services, Highlights of Prescription Information: Blenrep in accessdata.fda.gov (aufgerufen am: 14. Januar 2021)
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