Valbenazin
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LoslegenHandelsnamen: Ingrezza® (USA), Dysval® (Japan)
Synonyme: NBI-98854, MT 5199
Englisch: valbenazine
Definition
Valbenazin ist ein hochselektiver Inhibitor des vesikulären Monoamintransporters 2 (VMAT2) aus der Gruppe der Tetrabenazin-Derivate. Der Arzneistoff wird zur symptomatischen Behandlung von Spätdyskinesien und der Chorea bei der Huntington-Krankheit eingesetzt.[1][2]
Chemie
Valbenazin ist ein chirales Benzochinolizin-Derivat, das strukturell aus einer Valinester-Einheit besteht, die an das Hydroxytetrabenazin-Grundgerüst ([+]-alpha-Dihydrotetrabenazin) geknüpft ist. Die chemische Bezeichnung lautet [(2R,3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2S)-2-amino-3-methylbutanoat.
Im Unterschied zum unselektiven Vorläufer Tetrabenazin ist Valbenazin chiral rein und keine Racematmischung. Das vermeidet unerwünschte (−)alpha- und (+/−)beta-DHTBZ-Metaboliten. Letztere werden bei Tetrabenazin und Deutetrabenazin mit postsynaptischem Antagonismus am Dopaminrezeptor und damit verbundenen motorischen und psychischen Nebenwirkungen in Zusammenhang gebracht.[3]
Wirkmechanismus
Valbenazin hemmt reversibel den vesikulären Monoamintransporter 2 (VMAT2). VMAT2 ist ein Transportprotein, das in den präsynaptischen Vesikeln lokalisiert ist. Es verpackt Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Histamin aus dem Zytoplasma in die Vesikel.[4][5] Durch die VMAT2-Hemmung wird die Freisetzung von Monoaminen – insbesondere Dopamin – in den synaptischen Spalt reduziert. Dies führt zu einer Abschwächung der dopaminergen Überaktivierung striataler Motorwege, die der pathologischen Hyperkinese bei Spätdyskinesien und der Huntington-Chorea zugrunde liegt.
Der aktive Hauptmetabolit von Valbenazin ist NBI-98782 ([+]-alpha-HTBZ). Er besitzt eine höhere VMAT2-Affinität als die Ausgangssubstanz und ist für den Großteil der pharmakologischen Wirkung verantwortlich. Da weder Valbenazin noch sein aktiver Metabolit postsynaptische Monoaminrezeptoren antagonisieren, ist das Risiko für Parkinsonismus, Depression und Akathisie im Vergleich zu Tetrabenazin-Formulierungen geringer.[3]
Pharmakokinetik
Valbenazin wird nach oraler Gabe rasch aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration der Ausgangssubstanz wird nach etwa 0,5–1 Stunde erreicht. Der aktive Metabolit wird verzögert gebildet (tmax 4–8 Stunden). Beide Verbindungen werden mit einer Plasmahalbwertszeit von ca. 20 Stunden eliminiert, was eine einmal tägliche Dosierung ermöglicht.[3][5]
Der Metabolismus verläuft zweistufig. Zunächst erfolgt eine Hydrolyse des Valinesters zu NBI-98782, danach eine CYP3A4/CYP3A5-abhängige Monooxidation zum Metaboliten NBI-136110. NBI-98782 wird partiell durch CYP2D6 abgebaut. Bei CYP2D6-Poor-Metabolizern ist die Exposition gegenüber Valbenazin und seinem Metaboliten erhöht; die FDA empfiehlt für diese Patientengruppe eine Maximaldosis von 40 mg/Tag. Valbenazin selbst übt keine klinisch relevante CYP-Enzyminduktion oder -hemmung aus.[6]
Indikationen
In den USA ist Valbenazin für die symptomatische Behandlung von Spätdyskinesien bei Erwachsenen zugelassen.[7] Eine weitere Zulassung besteht seit August 2023 für die Behandlung der Chorea im Rahmen der Huntington-Krankheit bei Erwachsenen.[8][2]
Klinische Studien
Spätdyskinesie
Die Wirksamkeit von Valbenazin bei Spätdyskinesien wurde in randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studien (u.a. KINECT 3) nachgewiesen. Dabei führte Valbenazin zu einer signifikanten Verbesserung des Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS)-Scores gegenüber Placebo, ohne die psychiatrische Stabilität der Patienten zu beeinträchtigen.[9]
Chorea bei Huntington-Krankheit
Die Phase-3-Studie KINECT-HD zeigte eine signifikante Reduktion der Chorea gegenüber Placebo, gemessen anhand des UHDRS Total Maximal Chorea (TMC)-Scores. Auch patienten- und untersucherbasierte globale Endpunkte verbesserten sich signifikant. Langzeitdaten der offenen Verlängerungsstudie KINECT-HD2 weisen auf eine anhaltende Wirksamkeit über mindestens 50 Wochen hin.[2]
Darreichungsformen
Valbenazin steht in als Hartkapseln (40 mg, 60 mg und 80 mg) sowie als Granulat-Kapseln zum Aufstreuen für Patienten mit Schluckstörungen zur Verfügung.[6]
Dosierung
Spätdyskinesie
Die Behandlung wird mit 40 mg einmal täglich begonnen. Nach einer Woche kann die Dosis auf 80 mg einmal täglich erhöht werden. Eine Zwischendosierung von 60 mg ist je nach Ansprechen und Verträglichkeit möglich. Bei CYP2D6-Poor-Metabolizern sollte die Dosis 40 mg/Tag nicht überschreiten.[6]
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Chorea bei Huntington-Krankheit
Die Behandlung wird mit 40 mg einmal täglich begonnen und kann in Schritten von 20 mg nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf bis zu 80 mg/Tag gesteigert werden.[6]
Nebenwirkungen
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Spätdyskinesien sind Somnolenz und Sedierung. Bei der Huntington-Chorea kommen Müdigkeit, Stürze und Akathisie hinzu. Darüber hinaus sind folgende Nebenwirkungen klinisch relevant:[1][9][6]
- QTc-Intervall-Verlängerung (dosisabhängig, klinisch relevant bei Risikopatienten)
- Urtikaria und Hautausschlag (häufiger bei der Huntington-Krankheit als bei TD)
- Parkinsonismus (seltener als unter Tetrabenazin)
Bei Patienten mit Huntington-Krankheit können VMAT2-Inhibitoren einschließlich Valbenazin das Risiko für Depression, Suizidgedanken und suizidales Verhalten erhöhen. Eine entsprechende Überwachung ist zwingend erforderlich.[2][6]
Unter Valbenazin wurden Fälle eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) berichtet. Bei Auftreten von Hyperthermie, Muskelrigidität und autonomer Instabilität ist Valbenazin sofort abzusetzen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten.[6]
Wechselwirkungen
Starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin) können die Plasmaspiegel von Valbenazin und seinem aktiven Metaboliten erheblich reduzieren. Starke CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Ketoconazol) führen zu erhöhter Exposition und damit verbundenem Nebenwirkungsrisiko. Valbenazin ist ein moderater P-Glykoprotein-Inhibitor im Gastrointestinaltrakt; eine systemisch relevante P-gp-Hemmung ist bei therapeutischen Konzentrationen nicht zu erwarten.[6][3]
Kontraindikationen
- Angeborenes Long-QT-Syndrom
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Valbenazin oder einen der Hilfsstoffe
- Gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmern[6]
Zulassung
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Freudenreich O, Remington G. Valbenazine for Tardive Dyskinesia. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2017;11(2):113-119.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Sharma A, Pandey S. Valbenazine and deutetrabenazine for chorea associated with Huntington's disease. Expert Opin Pharmacother. 2023;24(18):2073-2083.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 Müller T. Valbenazine for the treatment of tardive dyskinesia. Expert Rev Neurother. 2017;17(12):1135-1144.
- ↑ Barquero N. Valbenazine for the treatment of tardive dyskinesia. Drugs Today (Barc). 2016;52(12):665-672.
- ↑ 5,0 5,1 Rosenthal LS, Farag M, Aziz NA, Bang J. Vesicular monoamine transport inhibitors: current uses and future directions. Lancet. 2025;406(10503):650-664.
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 6,8 Ingrezza (valbenazine) Prescribing Information. Neurocrine Biosciences; 2024.
- ↑ U.S. Food and Drug Administration. FDA approves first drug to treat tardive dyskinesia. Pressemitteilung. 11.04.2017.
- ↑ 8,0 8,1 U.S. Food and Drug Administration. FDA approves valbenazine for chorea associated with Huntington's disease. Pressemitteilung. 18.08.2023.
- ↑ 9,0 9,1 Hauser RA, Factor SA, Marder SR, et al. KINECT 3: A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Valbenazine for Tardive Dyskinesia. Am J Psychiatry. 2017;174(5):476-484.
- ↑ Neurocrine Biosciences. Neurocrine Biosciences Announces Regulatory Approval of Dysval® (valbenazine) for the Treatment of Tardive Dyskinesia in Japan. Pressemitteilung. 28.03.2022. PR Newswire.