Plerixafor

Die Substanz wurde ursprünglich unter der Bezeichnung AMD3100 als HIV-Entry-Inhibitor entwickelt, da CXCR4 als Corezeptor für den Zelleintritt von HIV dient. Die in Studien beobachtete Leukozytose führte zur Entwicklung als Stammzellmobilisator.

Plerixafor ist ein Bicyclam-Derivat. Die Summenformel lautet C₂₈H₅₄N₈, die molare Masse beträgt etwa 502,8 g/mol. Der Stoff liegt unter physiologischen Bedingungen als Kation vor.

Der Wirkstoff ist ein selektiver, reversibler Antagonist am CXCR4-Rezeptor (CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 4). Normalerweise bindet der in den Stromazellen des Knochenmarks gebildete Ligand SDF-1 (Stromal cell-derived factor 1, auch CXCL12) an diesen Rezeptor, wodurch hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark zurückgehalten werden. Durch die Blockade des Rezeptors durch Plerixafor wird diese Bindung aufgehoben. Infolgedessen werden die Stammzellen aus dem Knochenmark in die Blutbahn ausgeschwemmt. Dieser Effekt ist synergistisch mit der Wirkung von G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor).^[1]

Nach subkutaner Injektion wird Plerixafor schnell resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach etwa 30 bis 60 Minuten. Die Plasmaproteinbindung beträgt bis zu 58 %. Die Substanz wird kaum metabolisiert und überwiegend unverändert über die Niere ausgeschieden, etwa 70 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden. Die Halbwertszeit liegt bei 3 bis 5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Clearance vermindert.

Plerixafor ist in Kombination mit G-CSF zur Verbesserung der Stammzellmobilisierung für die Entnahme und anschließende autologe Transplantation indiziert bei:

• erwachsenen Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom, die nicht ausreichend Stammzellen mobilisieren
• Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis unter 18 Jahren mit Lymphom oder soliden malignen Tumoren. Die Gabe erfolgt entweder präventiv, wenn am prognostizierten Entnahmetag eine unzureichende Zahl zirkulierender Stammzellen zu erwarten ist, oder nach einer vorangegangenen erfolglosen Mobilisierung.

Die Wirksamkeit bei Erwachsenen wurde in Phase-III-Studien bei Non-Hodgkin-Lymphom und multiplem Myelom belegt.^[2][3]

Cave: Plerixafor ist nicht zur Stammzellmobilisierung bei Patienten mit Leukämie bestimmt, da leukämische Zellen mobilisiert und mit dem Aphereseprodukt entnommen werden können.

Das Arzneimittel steht als Injektionslösung (20 mg/ml) zur subkutanen Anwendung zur Verfügung. Eine Durchstechflasche enthält 1,2 ml, entsprechend 24 mg Plerixafor.

Die empfohlene Dosis beträgt bei Erwachsenen und Kindern 0,24 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag als subkutane Injektion. Bei Erwachsenen sollte die Tagesdosis 40 mg nicht überschreiten. Die Gabe erfolgt 6 bis 11 Stunden vor Beginn jeder Apherese, nach einer 4-tägigen Vorbehandlung mit G-CSF. In klinischen Studien wurde Plerixafor meist an 2 bis 4, maximal an 7 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 50 ml/min wird die Dosis um ein Drittel auf 0,16 mg/kg/Tag reduziert, maximal 27 mg/Tag. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min oder unter Hämodialyse liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung vor.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind:

• Gastrointestinaltrakt: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit
• Lokalreaktionen: Schmerzen, Rötungen oder Schwellungen an der Einstichstelle
• Allgemeinsymptome: Fatigue, Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Hyperhidrose, Parästhesien
• Bewegungsapparat: Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzen

Seltener treten vasovagale Reaktionen, orthostatische Hypotonie und Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie auf.

Unter der Therapie kommt es regelhaft zu einer Leukozytose. Zudem kann eine Thrombozytopenie auftreten. Beides erfordert eine Überwachung des Blutbilds.

Unter Plerixafor wurden Splenomegalie und in Einzelfällen eine Milzruptur beobachtet. Bei Schmerzen im linken Oberbauch oder in der linken Schulter ist daher die Milzgröße zu überprüfen.

Plerixafor wird nicht über das Cytochrom-P450-System metabolisiert und hemmt oder induziert die CYP-Enzyme in vitro nicht. Klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkungen sind daher nicht zu erwarten. Spezifische klinische Interaktionsstudien liegen nur eingeschränkt vor.

Die einzige Gegenanzeige ist eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

In der Schwangerschaft darf Plerixafor nur bei klinischer Notwendigkeit angewendet werden, da tierexperimentelle Studien eine Teratogenität gezeigt haben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeption anwenden. Während der Behandlung ist abzustillen.

Plerixafor wurde im Dezember 2008 in den USA von der FDA und im Juli 2009 in der EU zugelassen. Die Zulassung für Kinder und Jugendliche ab 1 Jahr erfolgte später als Indikationserweiterung.

Da Plerixafor vor Inkrafttreten des AMNOG im Jahr 2011 zugelassen wurde, erfolgte keine frühe Nutzenbewertung durch den G-BA.