Opioidinduzierter Hypogonadismus

Die OIH führt zu einer verminderten Synthese von Gonadotropinen und folglich zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus. Betroffen sind sowohl Androgene (Testosteron) als auch Östrogene sowie Progesteron. Der Hormonmangel hat konsekutive Auswirkungen auf Fertilität, Sexualfunktion, Knochendichte und Lebensqualität.

Die Prävalenz des opioidinduzierten Hypogonadismus ist hoch und wird in der Literatur je nach Studienpopulation und verwendeten Grenzwerten mit 21–86 % bei Männern unter chronischer Opioidtherapie angegeben. Bei Frauen ist die Datenlage eingeschränkter: Störungen des Menstruationszyklus bis hin zur sekundären Amenorrhö finden sich bei bis zu 90 % der Patientinnen unter hochdosierter Opioidtherapie. Die steigende Verbreitung der Langzeitopioidtherapie, insbesondere in westlichen Industrieländern, hat die klinische Bedeutung dieser Nebenwirkung in den letzten Jahrzehnten erheblich gesteigert.

Ursächlich ist die Applikation exogener Opioide – sowohl oral, transdermal, intravenös als auch intraspinal. Besonders häufig assoziiert sind stark wirksame μ-Opioidrezeptor-Agonisten wie Morphin, Oxycodon, Fentanyl, Hydromorphon und Methadon. Auch retardierte Formulierungen und Pflastersysteme sind nicht frei von diesem Effekt. Tapentadol und Buprenorphin scheinen aufgrund ihrer partiell-agonistischen oder gemischten Rezeptorprofile eine geringere supprimierende Wirkung auf die HHG-Achse zu haben, wenngleich auch hier Einzelfälle beschrieben sind.

Opioide binden an μ-, κ- und δ-Opioidrezeptoren, die im Hypothalamus und in der Hypophyse exprimiert werden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren hemmt die pulsatile Sekretion von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) aus dem Nucleus arcuatus des Hypothalamus. Dies führt zu einer reduzierten hypophysären Ausschüttung von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH). Ohne ausreichende LH-Stimulation produzieren die Leydig-Zellen des Hodens weniger Testosteron, und die Sertoli-Zellen erfahren eine verminderte FSH-Stimulation mit Folgen für die Spermatogenese. Bei Frauen resultiert der GnRH-Mangel in einer gestörten Follikelreifung und Ovulationshemmung. Zusätzlich können Opioide direkt auf gonadale Zellen wirken und die Steroidogenese beeinträchtigen. Eine gleichzeitige Hyperprolaktinämie durch hemmende Wirkung auf dopaminerge Neurone kann den Hypogonadismus verstärken.

Bei Männern sind Libidoverlust, erektile Dysfunktion und Infertilität die häufigsten Beschwerden. Darüber hinaus treten Fatigue, depressive Verstimmungen, Anämie, Verlust von Muskelmasse und Körperbehaarung sowie Osteoporose auf. Die Symptome können sich innerhalb weniger Wochen nach Therapiebeginn manifestieren, werden jedoch häufig fehlgedeutet oder auf die Grunderkrankung zurückgeführt.

Bei Frauen stehen Oligomenorrhö, sekundäre Amenorrhö und Anovulation im Vordergrund. Weiterhin klagen Patientinnen über Dyspareunie, Libidoverlust, Hitzewallungen und Stimmungsveränderungen. Bei prämenopausalen Frauen kann eine unerkannte Amenorrhö langfristig zu Knochendichteverlust führen.

Die Diagnostik basiert auf der Kombination aus klinischer Symptomatik, Anamnese (Opioidexposition, Dosis, Dauer) und Labordiagnostik. Empfohlen wird die Bestimmung von Gesamttestosteron (morgens zwischen 8 und 10 Uhr), LH, FSH sowie Prolaktin und SHBG (sexualhormonbindendes Globulin). Ergänzend kann freies Testosteron berechnet oder direkt bestimmt werden.

Bei Frauen sollten Östradiol, LH, FSH sowie ggf. AMH erhoben werden. Eine niedrig-normale oder erniedrigte LH/FSH-Konzentration bei gleichzeitig erniedrigtem Testosteron (Männer: < 300 ng/dl bzw. < 10,4 nmol/l gemäß Endocrine Society) sichert die Diagnose eines hypogonadotropen Hypogonadismus. Bildgebung (z.B. MRT der Sella turcica) ist nur bei Verdacht auf eine strukturelle Hypophysenläsion oder bei unklarem Befund indiziert.

Allgemeine Maßnahmen

Wenn klinisch vertretbar, sollte eine Dosisreduktion der Opioide oder ein Wechsel auf ein Präparat mit geringerem hypogonadismusinduzierendem Potenzial (z.B. Buprenorphin) erwogen werden. Ein vollständiges Absetzen der Opioide normalisiert in vielen Fällen die HHG-Achse innerhalb von Wochen bis Monaten, ist aber oft nicht realisierbar.

Hormonelle Substitutionstherapie

Bei symptomatischen Männern mit laborchemisch bestätigtem Hypogonadismus und fehlender aktiver Kinderwunschplanung kann eine Testosteronersatztherapie (TRT) eingeleitet werden. Verfügbare Applikationsformen sind Gel (z.B. Testogel^®), intramuskuläre Depotpräparate (z.B. Testosteron-Undecanoat) und transdermale Pflaster. Kontraindikationen umfassen Prostatakarzinom, Polyzythämie und schwere Herzinsuffizienz. Bei Männern mit Kinderwunsch ist stattdessen eine Therapie mit humanem Choriongonadotropin (hCG) ± FSH zu erwägen, um die Spermatogenese zu erhalten.

Bei Frauen sollte die Hormonersatztherapie individuell unter Berücksichtigung des Menopausenstatus, des Grundleidens und des kardiovaskulären Risikoprofils erfolgen. Eine Substitution mit niedrig dosiertem Östrogen und ggf. Progesteron kann symptomlindernd wirken.

Monitoring

Unter TRT sind regelmäßige Kontrollen von Testosteron, Hämatokrit, PSA (bei Männern >40 Jahre) sowie der Knochendichte (DXA) empfohlen. Bei Therapieversagen oder Persistenz der Beschwerden unter adäquatem Hormonspiegel sollte eine endokrinologische Mitbeurteilung erfolgen.

Die Prognose ist bei frühzeitiger Diagnose und adäquater Therapie günstig. Eine langfristig unbehandelte endokrine Dysfunktion erhöht das Risiko für Osteoporose, Frakturen, kardiovaskuläre Erkrankungen, depressive Störungen und Abususpotenzial durch selbstmedikative Complianceversuche. Die Reversibilität nach Opioidreduktion oder -absetzen ist gut belegt, allerdings kann die vollständige Erholung der Gonadenfunktion Monate in Anspruch nehmen.

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