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Matrix-Metalloproteinase

(Weitergeleitet von MMP)

Synonyme: Matrix-Metalloprotease, Matrixin
Englisch: matrix metalloproteinase, matrix metallopeptidase, matrixin

1. Definition

Matrix-Metalloproteinasen, kurz MMPs, sind Enzyme, die Komponenten der Extrazellularmatrix abbauen.

2. Biochemie

2.1. Struktur

Matrix-Metalloproteinasen sind Metalloproteinasen und gehören zur Gruppe der Zink-abhängigen Endopeptidasen. Sie bestehen insgesamt aus drei Domänen: Im N-terminalen Bereich befindet sich ein Signalpeptid, an das sich die Prodomäne anschließt. Diese enthält einen konservierten Cysteinrest (C) innerhalb des sogenannten Cystein-Switch-Motivs. Über die Thiolgruppe bindet die Prodomäne an das katalytische Zinkion (Zn2+), wodurch die MMP bis zur Abspaltung der Prodomäne ein inaktives Zymogen bleibt.

Auf die Prodomäne folgt die katalytische Domäne, die das Zinkion über drei Histidinreste (H) bindet. Die Konsensussequenz lautet: HEXGHXXGXXH, wobei "X" für jede beliebige Aminosäure stehen kann.

Die C-terminale Hämopexin-Domäne dient der Verankerung in der Zellmembran.

2.2. Aktivierung

Die Aktivierung erfordert die Abspaltung der Prodomäne. Dadurch wird das katalytische Zinkion freigelegt. Dies kann z.B. durch Plasmin, andere MMPs oder reaktive Sauerstoffspezies erfolgen.

3. Einteilung

Es sind insgesamt 23 humane Matrix-Metalloproteinasen bekannt. Sie werden in folgende sechs Klassen unterteilt:

Klasse Matrix-Metalloproteasen
Kollagenasen MMP-1, MMP-8, MMP-13, MMP-18
Gelatinasen MMP-2, MMP-9
Stromelysine MMP-3, MMP-10, MMP-11
Matrilysine MMP-7, MMP-26
MT-MMPs MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24, MMP-25
Andere MMPs MMP-12, MMP-20, MMP-27

4. Funktionsweise

Die Matrix-Metalloproteinasen haben eine physiologische, bei Fehlfunktion jedoch eine pathologische Wirkung auf den menschlichen Körper. Die Gegenspieler der Matrix-Metalloproteinasen sind die TIMPs ("tissue inhibitor of metalloproteinase"). Sie sind körpereigene Protease-Inhibitoren, die speziell auf MMPs abzielen. Sie inhibieren die proteolytische Aktivität der Matrix-Metalloproteinasen. Eine Dysbalance zwischen Matrix-Metalloproteinasen und TIMPs lässt unterschiedliche pathologische Zustände entstehen.

5. Substrate

Zu den Substraten von MMPs zählen verschiedene Extrazellulärproteine, z.B.:

6. Physiologie

Der Abbau der Extrazellularmatrix spielt eine wichtige Rolle in der embryologischen Entwicklung, Angiogenese, Wundheilung, Apoptose, Neuroregeneration, Reproduktion und im ossären Remodeling sowie bei der Funktion von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten.

7. Klinik

8. Pharmakologie

Doxycyclin wird i.d.R. als Breitspektrumantibiotikum eingesetzt, da es die bakterielle Proteinbiosynthese verhindert. In niedriger Dosis zeigt es jedoch eine inhibierende Wirkung auf Matrix-Metalloproteinasen. Sein Einsatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen (z.B. Krebserkankungen, Parodonitis, Atherosklerose) wird daher in klinischen Studien geprüft.

Zudem wurden Wirkstoffe (z.B. Marimastat, Cipemastat) synthetisiert, um Matrix-Metalloproteinasen gezielt zu deaktivieren. Die klinischen Studien konnten jedoch keine zufriedenstellenden Ergebnisse liefern und wurden dementsprechend eingestellt.

9. Quellen

10. Websites

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