Gestationale alloimmune Lebererkrankung

Die Erkrankung wurde früher als neonatale Hämochromatose bezeichnet. Dieser Begriff beschreibt streng genommen den Phänotyp aus schwerer neonataler Lebererkrankung und pathologischer extrahepatischer Siderose, nicht jedoch die zugrunde liegende Ursache. Da heute bekannt ist, dass nahezu allen Fällen dieses Phänotyps ein gestationsbedingter alloimmuner Mechanismus zugrunde liegt und die Eisenüberladung lediglich eine Folge der Leberschädigung ist, wurde die Bezeichnung zu GALD geändert.^[2]

Die GALD ist damit die häufigste, aber nicht die einzige Manifestation der GALD. Die Inzidenz wird in den USA auf etwa 4 pro 10.000 Lebendgeburten geschätzt.^[1]

Ursächlich ist eine Sensibilisierung der Mutter gegen ein fetales Leberantigen, das ihr Immunsystem nicht als körpereigen erkennt. In der Folge werden spezifische Antikörper der Klasse IgG gebildet, die diaplazentar in den fetalen Kreislauf übertreten. Das konkrete fetale Zielantigen ist trotz umfangreicher Forschung bislang (2026) unbekannt.^[1]

Ein wichtiger anamnestischer Hinweis ist eine mütterliche Vorgeschichte mit Aborten, Totgeburten oder frühen postnatalen Todesfällen.^[2]

Die transplazentar übertragenen IgG-Antikörper binden an das fetale Leberantigen und aktivieren die terminale Komplementkaskade. Der entstehende Membranangriffskomplex (C5b-9) führt zum Untergang und Verlust der Hepatozyten.^[1] Je nach Ausmaß und Zeitpunkt der Schädigung resultieren eine kongenitale Leberzirrhose oder ein akutes Leberversagen – mit oder ohne begleitende Eisenüberladung.^[3]

Die charakteristische Eisenüberladung ist ein Sekundärphänomen der fetalen Leberschädigung. Ihr liegen mehrere Mechanismen zugrunde:

• Die verminderte hepatische Hepcidin-Expression hebt die negative Rückkopplung auf Ferroportin auf und steigert den transplazentaren Eisenfluss.
• Die reduzierte Transferrin-Genexpression führt zu einem Überschuss an nicht-transferringebundenem Eisen (NTBI).
• Siderose entsteht selektiv in Geweben, die NTBI über den Transporter ZIP14 aufnehmen, es aber mangels Ferroportin nicht wieder abgeben können.^[4]

Typischerweise sind Leber, Pankreas und weitere extrahepatische Gewebe betroffen, während das retikuloendotheliale System ausgespart bleibt – ein wichtiges differenzialdiagnostisches Merkmal.^[1]

Der Krankheitsbeginn reicht von der 18. Schwangerschaftswoche bis zum Alter von drei Monaten, wobei sich die meisten Kinder innerhalb der ersten Stunden nach der Geburt manifestieren.^[1]

Bereits pränatal können sonografisch folgende Zeichen auffallen:

• Oligohydramnion
• Intrauterine Wachstumsrestriktion
• Hepatomegalie
• Hydrops fetalis und Aszites

Postnatal stehen Zeichen des Leberversagens im Vordergrund. Häufige Manifestationen sind eine Koagulopathie mit erhöhtem INR (mit oder ohne Blutungsneigung) sowie rezidivierende Hypoglykämien. Im weiteren Verlauf treten Ödeme, Hypalbuminämie, Cholestase und Nierenfunktionsstörungen hinzu.^[1]

Neben den Zeichen des akuten Leberversagens ist laborchemisch eine nur milde Erhöhung der Aminotransferasen typisch, die selten 100 U/l überschreitet. Die Eisenparameter zeigen eine Überladung:

Die Doppler-Sonographie zeigt bei betroffenen Neugeborenen häufig einen persistierenden Ductus venosus. In der Magnetresonanztomographie (T2-Wichtung) lässt sich eine Eisenablagerung in Gehirn, Pankreas und Leber nachweisen.^[1]

Der Nachweis einer extrahepatischen Eisenüberladung unter Aussparung des retikuloendothelialen Systems ist diagnostisch wegweisend. Hierzu kann eine Biopsie der Speicheldrüse mit Berliner-Blau-Färbung (Perls-Reaktion) beitragen. Diese ist jedoch in etwa 30 % der Fälle negativ.^[1]

Histologisch finden sich in der Leber ein Hepatozytenverlust, Siderose, Riesenzellen sowie eine pseudoazinäre Transformation, teils mit panlobulärem Parenchymkollaps und Regeneratknoten. Als beweisend gilt der immunhistochemische Nachweis des Membranangriffskomplexes (C5b-9) in Hepatozyten. Dieses Verfahren ist allerdings nicht flächendeckend verfügbar. Ein negativer Befund schließt eine GALD nicht aus.^[1][2]

Standardtherapie ist die Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG), gegebenenfalls in Kombination mit einer Austauschtransfusion. Hierunter wird eine Überlebensrate mit eigener Leber von etwa 75 % erreicht. Bei jedem Neugeborenen mit Leberversagen und Verdacht auf GALD wird eine einmalige IVIG-Gabe von 1 g/kgKG empfohlen. Nach Diagnosesicherung folgen eine zweite IVIG-Dosis sowie eine Doppelvolumen-Austauschtransfusion.^[2] Die Normalisierung des INR kann bis zu sechs Wochen in Anspruch nehmen.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei fehlendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie bleibt die Lebertransplantation die definitive Behandlungsoption. Aufgrund der Schwere der Erkrankung und der geringen Körpergröße der Säuglinge ist der Eingriff technisch anspruchsvoll und mit verlängerten Intensivaufenthalten sowie hohen Reoperationsraten verbunden. Da Neugeborene noch keine Blutgruppensensibilisierung entwickelt haben, ist auch eine ABO-inkompatible Transplantation möglich. Die berichteten Überlebensraten schwanken erheblich (35–100 %).^[1]

Zentraler Bestandteil des Managements ist die Prophylaxe in nachfolgenden Schwangerschaften. Der Mutter werden ab der 14. Schwangerschaftswoche intravenöse Immunglobuline verabreicht, anschließend wöchentlich bis zur Geburt.^[1]

Das Rezidivrisiko in Folgeschwangerschaften ist mit bis zu 90 % sehr hoch und besteht unabhängig von einem Wechsel des Kindsvaters. Durch die antenatale IVIG-Prophylaxe lässt sich dieses Risiko erheblich senken: In behandelten Schwangerschaften wurden rund 94 % gesunde Kinder beschrieben, gegenüber etwa 30 % ohne Behandlung.^[1][2]

Bei Frühgeborenen wurde ein tendenziell günstigerer Verlauf beobachtet, was mit einer kürzeren Expositionsdauer gegenüber den komplementaktivierenden mütterlichen Antikörpern erklärt wird. Die IVIG-Therapie ist im Allgemeinen gut verträglich; als seltene schwere Nebenwirkung wurde eine Panzytopenie beschrieben.^[1]