Alloimmunerkrankung

Das Immunsystem erkennt die Strukturen eines anderen Individuums als fremd und reagiert mit der Bildung von Alloantikörpern oder einer T-Zell-vermittelten Immunantwort. Voraussetzung ist, dass der Organismus das Antigen aufgrund eines Polymorphismus innerhalb der Spezies nicht selbst trägt.

Im Gegensatz zur Autoimmunerkrankung, bei der sich die Immunantwort gegen körpereigene Autoantigene richtet, setzt eine Alloimmunerkrankung stets eine vorausgegangene Sensibilisierung gegen fremde Antigene voraus – typischerweise durch Schwangerschaft, Bluttransfusion oder Transplantation.

Alloantigene sind polymorphe Oberflächenproteine oder Kohlenhydratstrukturen, deren Ausprägung innerhalb einer Spezies variiert. Klinisch bedeutsam sind vor allem:

• HLA-Antigene des Haupthistokompatibilitätskomplexes
• Blutgruppenantigene des AB0-Systems und des Rhesus-Systems (insbesondere das RhD-Antigen) sowie weiterer Blutgruppensysteme, vor allem Kell
• Humane Plättchenantigene (HPA)
• Humane Neutrophilenantigene (HNA)

Die Alloimmunisierung – die erstmalige Bildung von Alloantikörpern – erfolgt, wenn das Immunsystem fremden Zellen ausgesetzt wird. In der Schwangerschaft können im Rahmen einer fetomaternalen Transfusion fetale Zellen in den mütterlichen Kreislauf gelangen. Bei Transfusion oder Transplantation werden Spenderzellen direkt übertragen.^[1]

Es werden zwei grundlegende Effektormechanismen unterschieden:

Bei der humoralen Alloimmunreaktion binden IgG-Alloantikörper an die Zielzellen und führen über Komplementaktivierung, Opsonierung und antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) zu deren Zerstörung. Die Phagozytose opsonierter Zellen erfolgt vorwiegend im retikuloendothelialen System der Milz. Da IgG-Antikörper plazentagängig sind, können mütterliche Alloantikörper die Plazenta passieren und fetale Zellen angreifen.

Bei der zellulären Alloimmunreaktion erkennen alloreaktive T-Zellen fremde MHC-Moleküle über direkte oder indirekte Alloerkennung. Dieser Mechanismus steht bei der Transplantatabstoßung und der Graft-versus-Host-Disease im Vordergrund.

Der Morbus haemolyticus neonatorum (MHN) entsteht, wenn mütterliche Alloantikörper gegen Erythrozytenantigene des Fetus gebildet werden und über die Plazenta eine fetale Hämolyse verursachen. Folgen sind fetale Anämie, Hyperbilirubinämie und im schweren Verlauf ein Hydrops fetalis. Die durch RhD- und Kell-Antikörper vermittelten Formen verlaufen am schwersten. Sie sind mit einer Prävalenz von unter 0,05 % je Schwangerschaft aber selten.^[2] Durch die Einführung der Anti-D-Prophylaxe konnte die Häufigkeit der RhD-bedingten Form, zumindest in entwickelten Ländern, fast auf null gesenkt werden.^[3]

Bei der fetalen und neonatalen Alloimmun-Thrombozytopenie (FNAIT) richten sich mütterliche Antikörper gegen fetale Thrombozytenantigene, am häufigsten gegen HPA-1a. Klinisch resultiert eine Thrombozytopenie mit dem Risiko einer intrakraniellen Blutung bereits in utero.^[4] Da die FNAIT im Rahmen der Abklärung einer neonatalen Thrombozytopenie von nicht-immunologischen Ursachen abzugrenzen ist, kommt der gezielten Diagnostik hohe Bedeutung zu.^[5] Im Gegensatz zum MHN kann eine FNAIT schon bei der ersten Schwangerschaft auftreten.

Die hämolytische Transfusionsreaktion wird durch präformierte oder neu gebildete Alloantikörper des Empfängers gegen Spendererythrozyten ausgelöst. Man unterscheidet eine akute von einer verzögerten Form, wobei letztere auf einer Boosterung zuvor gebildeter Alloantikörper beruht.^[1] Eine seltene, aber schwere Komplikation immunkompromittierter Empfänger ist die transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Disease (GvHD), bei der übertragene Spenderlymphozyten das Empfängergewebe angreifen.

Ebenfalls selten ist die posttransfusionelle Purpura, bei der die Transfusion zellulärer Blutkomponenten eine Thrombozytopenie verursacht.

Eine weitere mögliche "Alloimmunerkrankung" ist die minor-inkompatible Transfusion von Blutplasma. Hierbei wird der Empfänger jedoch nur passiv immunisiert.

Bei der Transplantatabstoßung richtet sich die Immunantwort des Empfängers gegen das Transplantat. Man unterscheidet eine T-Zell-vermittelte Abstoßung (TCMR) von einer antikörpervermittelten Abstoßung (AMR), die durch donorspezifische Antikörper (DSA) vermittelt wird.^[6] Ein histologisches Leitmerkmal der antikörpervermittelten Schädigung ist die mikrovaskuläre Inflammation, die auch bei fehlendem Nachweis von DSA mit einem erhöhten Risiko für ein Transplantatversagen einhergeht.^[7]

Nach einer allogenen Stammzelltransplantation kann sich umgekehrt eine Graft-versus-Host-Disease entwickeln, bei der immunkompetente Spender-T-Zellen das Empfängergewebe attackieren. Am häufigsten betroffen ist die Haut, daneben Leber und Gastrointestinaltrakt.^[8]

Die serologische Basisdiagnostik bei hämolytischen Transfusionsreaktionen umfasst den Antikörpersuchtest zum Nachweis freier Alloantikörper (indirekter Coombs-Test), den direkten Coombs-Test zum Nachweis zellgebundener Antikörper sowie Hämolyseparameter. Zur Zuordnung der beteiligten Antigene bei Refraktärität gegen Thrombozytentransfusionen und Transplantatabstoßungen dienen die HLA-Typisierung, die HPA-Typisierung und die Kreuzprobe.

Beim Morbus haemolyticus neonatorum wird die fetale Anämie nichtinvasiv über die Dopplersonographie der Arteria cerebri media überwacht.

Die Diagnose einer Transplantatabstoßung stützt sich auf den DSA-Nachweis und die histologische Beurteilung einer Biopsie nach der Banff-Klassifikation.

Die Behandlung richtet sich nach der Grunderkrankung. Zum Einsatz kommen z.B.:

• Intravenöse Immunglobuline (z.B. bei FNAIT und Morbus haemolyticus neonatorum)
• intrauterine Transfusionen bei ausgeprägter fetaler Anämie
• Phototherapie und Austauschtransfusion bei neonataler Hyperbilirubinämie
• antigenkompatible Thrombozytenkonzentrate bei FNAIT
• Immunsuppression bei Transplantatabstoßung und GvHD

Zentrale Präventionsmaßnahme bei RhD-Inkompatibilität ist die Anti-D-Prophylaxe.^[9] Zur Vermeidung einer transfusionsassoziierten GvHD werden zelluläre Blutprodukte für Risikopatienten bestrahlt.^[9] Weitere Strategien sind die antigenkompatible Transfusion und ein möglichst weitgehendes HLA-Matching bei Transplantationen.