Endogenes Opioidsystem
Synonym: Körpereigenes Opioidsystem
Englisch: endogenous opioid system
1. Definition
Das endogene Opioidsystem, kurz EOS, setzt sich aus vielen und weit verbreiteten Neuronen zusammen, die Opioide synthetisieren und ausschütten. Das System spielt u.a. eine wichtige Rolle in der endogenen Stress- und Schmerzmodulation und dient als pharmakologischer Ansatzpunkt der Schmerztherapie.
2. Opioidklassen
Die endogenen Opioide werden in drei Klassen eingeteilt, die durch proteolytische Modifikation von Präkursor-Proteinen entstehen:
- Endorphine aus POMC: v.a. β-Endorphin
- Enkephaline aus Preproenkephalin (PENK): Met-, Leu- und Met-Arg-Phe-Enkephalin
- Dynorphine aus Preprodynorphin (PDYN): Dynorphin A und B, α- und β-Neoendorphin
Diese Substanzen wirken als Neurotransmitter und -modulator analgetisch. Die Rolle von Endomorphin-1 und Endomorphin-2 ist derzeit (2020) unklar.
POMC-Neurone finden sich insbesondere im Nucleus arcuatus des Hypothalamus und im Nucleus tractus solitarii in der Medulla oblongata. Sie weisen langstreckige Projektionen im ganzen ZNS auf, insbesondere zu limbischen Regionen (z.B. Amygdala, Nucleus accumbens, periaquäduktales Grau, Area tegmentalis ventralis).
PENK und PDYN werden fast ubiquitär im ZNS exprimiert (Neokortex, Hippocampus, Thalamus, Basalganglien, Hinterhorn). Häufig liegen Opioide zusammen mit anderen Neurotransmittern (v.a. GABA) vor.
3. Rezeptoren
Opioide binden an Opioidrezeptoren. Man differenziert zwischen:
- μ-Opioidrezeptoren (MOR)
- δ-Opioidrezeptoren (DOR)
- κ-Opioidrezeptoren (KOR)
| Rezeptor | μ | δ | κ |
|---|---|---|---|
| Hauptlokalisation | Kortex, Amygdala, Thalamus, Hirnstamm, Hinterhorn, Spinalganglion | Kortex, Thalamus, Striatum, Hinterhorn, Spinalganglion | Hippocampus, Striatum, Hypothalamus, Hirnstamm, Hinterhorn |
| Agonisten | β-Endorphin | Enkephaline | Dynorphin A |
| Analgetische Effekte | Supraspinale und spinale Analgesie, akuter und chronischer Schmerz | supraspinale und spinale Analgesie, chronischer Schmerz | spinale Analgesie, Hyperalgesie |
| Belohnungssystems, Abhängigkeit | Förderung | Förderung | Hemmung |
| Weitere Effekte | Sedation, Euphorie, Atemdepression, Miosis, Übelkeit, Harnverhalt, Obstipation | Neuroprotektion |
4. Klinik
4.1. Schmerzregulation
Das endogene Opioidsystem ist eine entscheidende Komponente des zentralen, schmerzmodulierenden Netzwerks. Sowohl μ- als auch δ-Rezeptoren tragen zu supraspinaler und spinaler Schmerzhemmung bei. Beispielsweise sorgt die Aktivierung von μ-Rezeptoren für eine Hemmung der präsynaptischen Glutamatfreisetzung im Gyrus cinguli sowie der GABAergen Neurone im PAG. Letzteres führt zur Aktivierung von absteigenden, antinozizeptiven monoaminergen Bahnen zum Hinterhorn.
Weiterhin existieren periphere Opioidrezeptoren in nozizeptiven Afferenzen, die unter physiologischen Bedingungen inaktiv sind. In Entzündungsreaktionen wird die Synthese und der axonale Transport von μ-Rezeptoren in Neuronen des Spinalganglions hochreguliert. Dieser Prozess ist abhängig von der Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, Nervenwachstumsfaktoren und Bradykinin.
Eine Opioid-induzierte Hyperalgesie ist definiert als eine vermehrte Schmerzwahrnehmung durch Exposition gegenüber Opioiden. Die Mechanismen dieser paradoxen Reaktion sind derzeit (2020) nicht vollständig verstanden. Vermutet werden eine Langzeitpotenzierung in Synapsen im Hinterhorn, eine Aktivierung von glutamatergen Signalwegen, eine Hochregulation des Dynorphin-Signalwegs sowie absteigende, schmerzfördernde, serotonerge Bahnen. Nach Nervenverletzungen findet sich ebenfalls eine Hochregulation der Dynorphin-Expression im Hinterhorn. Dynorphin kann hierbei eine Hyperalgesie über NMDA- und Bradykinin-Rezeptoren und über lokale Aktivierung von Astrozyten und Mikrogliazellen im Hinterhorn auslösen.
4.2. Rolle bei neurologischen Krankheiten
Opioidrezeptoren haben verschiedene Effekte auf die Krampfschwelle. Beispielsweise kann eine Aktivierung von κ-Rezeptoren im Hippocampus einen antiepileptischen Effekt vermitteln.
In den Basalganglien findet sich eine hohe Expression von endogenen Opioiden und Opioidrezeptoren. GABAerge Neurone des "direkten Wegs" exprimieren Preprodynorphin, während striatale Neurone des "indirekten Wegs" Preproenkephalin synthetisieren. Bei Morbus Parkinson sind die Opioidrezeptoren vermutlich hochreguliert.
Des Weiteren spielen δ-Opioidrezeptoren eine neuroprotektive Rolle gegen hypoxischen bzw. ischämischen Schäden.
4.3. Belohnungssystem und Drogenabhängigkeit
Alle Komponenten des sog. Belohnungssystems (z.B. Nucleus accumbens, Amygdala, Hypothalamus, präfrontaler Kortex) exprimieren endogene Opioide und Opioidrezeptoren. Insbesondere μ-Rezeptoren sind die primären Mediatoren des Belohnungseffekts nach Einnahme von Opioiden, Ethanol, Nikotin, Cannabinoiden oder anderen Drogen.
5. Literatur
- Benarroch EE. Endogenous opioid systems, Neurology Aug 2012, 79 (8) 807-814, abgerufen am 25.06.2020
- Holden JE et al. The endogenous opioid system and clinical pain management, AACN Clin Issues. 2005;16(3):291-301, abgerufen am 25.06.2020