Anti-KLHL11-Enzephalitis

Die Erkrankung betrifft nahezu ausschließlich erwachsene Männer mit einem mittleren Erkrankungsalter um 45–50 Jahre. Bei etwa zwei Dritteln der Fälle werden gesicherte testikuläre Keimzelltumoren nachgewiesen, überwiegend Seminome. Bei weiteren etwa 20 % der Patienten finden sich testikuläre Mikrolithiasis und Fibrose als Hinweis auf regredierte Keimzelltumoren, sodass insgesamt über 80 % der Patienten Zeichen eines aktuellen oder früheren testikulären Keimzelltumors aufweisen. Einzelfallberichte bei Frauen wurden auch beschrieben, meist im Zusammenhang mit Ovarial-, Mamma- oder Lungenkarzinomen.

Die Anti-KLHL11-assoziierte Enzephalitis ist eine CD8⁺-T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung, in der Regel im Rahmen eines paraneoplastischen Syndroms. Tumoren, vor allem Seminome, exprimieren KLHL11 und induzieren eine kreuzreaktive Immunantwort gegen neuronales Gewebe, das ebenfalls KLHL11 exprimiert. In der Hirnhistopathologie sind CD8⁺-Infiltrate nachweisbar. KLHL11-spezifische T-Zellen zeigen nach Antigenstimulation eine anhaltende Aktivierung mit Expansion von Effektor-Gedächtniszellen, was den chronisch-progredienten Verlauf und die Therapierefraktärität der Erkrankung erklärt. Die genauen immunpathologischen Mechanismen sind jedoch bisher (2026) nicht abschließend aufgeklärt.

Es bestehen HLA-Assoziationen vor allem mit HLA-DQB102:01 (70 %) und HLA-DRB103:01 (60 %), was auf eine genetische Prädisposition hinweist.

Die Erkrankung manifestiert sich überwiegend als Rhombenzephalitis mit Beteiligung von Hirnstamm und Kleinhirn. Seltener treten eine kombinierte Rhombenzephalitis mit limbischer Beteiligung oder eine isolierte limbische Enzephalitis auf.

Typische Symptome sind:

• Gangataxie als häufigstes Initialsymptom
• Hörstörungen mit sensorineuralem Hörverlust und Tinnitus, teils prodromal Wochen bis Monate vor weiteren neurologischen Symptomen
• Doppelbilder, ggf. Augenbewegungsstörung
• Schwindel
• Kleinhirnzeichen mit Dysmetrie, Nystagmus, Intentionstremor und Dysarthrie
• epileptische Anfälle und Enzephalopathie, insbesondere bei limbischer Beteiligung

Die Diagnosestellung basiert auf der typischen klinischen Konstellation und wird durch den Antikörpernachweis sowie die Tumorsuche gesichert. Der klinische Verdacht ergibt sich insbesondere bei Männern mit Rhombenzephalitis und charakteristischen Hörstörungen und sollte gezielt zur Antikörpertestung und Tumorsuche führen.

Antikörpernachweis

Untersuchung auf Anti-KLHL11-IgG in Serum und/oder Liquor. Der Antikörper ist aktuell nicht Bestandteil routinemäßiger Antikörperpanels und wird daher meist nur bei gezieltem Verdacht untersucht. In der Praxis ergibt sich häufig zunächst ein Hinweis durch gewebebasierte Immunfluoreszenz mit Nachweis des typischen „Sparkles“-Musters. Die Bestätigung erfolgt in spezialisierten Laboren mittels zellbasiertem Assay.

Liquor

In der überwiegenden Mehrzahl ist der Liquor entzündlich verändert mit lymphozytärer Pleozytose, erhöhtem Protein und häufig oligoklonalen Banden.

Magnetresonanztomographie des Gehirns

Die MRT des Gehirns zeigt in etwa zwei Dritteln der Fälle T2/FLAIR-Hyperintensitäten in Kleinhirn, Hirnstamm, Dienzephalon oder Temporallappen. Im Verlauf kann sich eine Kleinhirnatrophie entwickeln.

Audiologie

Mittels Audiologie lässt sich häufig eine Innenohrschwerhörigkeit objektivieren.

Tumorsuche

Primär wird eine Hodensonographie durchgeführt, ergänzend ggf. CT oder PET.

• andere paraneoplastische Syndrome (z.B. Anti-Ma2, Anti-Hu, Anti-Yo, Anti-Ri)
• primär autoimmune Hirnstammenzephalitis
• infektiöse Rhombenzephalitis (z.B. Listeriose, HSV, VZV)
• demyelinisierende Erkrankungen (z.B. MS, MOGAD, NMOSD)
• Neuro-Behçet
• Neurosarkoidose

Eine etablierte Standardtherapie existiert nicht. Die Behandlung umfasst eine Tumortherapie bei Tumornachweis sowie eine Immuntherapie.

Als Akuttherapie werden meist hochdosierte Steroide und intravenöse Immunglobuline (IVIG) eingesetzt, seltener Plasmapherese. Aufgrund der vorwiegend CD8+-T-Zell-vermittelten Pathogenese kann bei unzureichendem Ansprechen eine intensivierte immunsuppressive Therapie, insbesondere mit Cyclophosphamid, notwendig werden. In Einzelfallberichten wurden neuere Therapieansätze wie FcRn-Inhibitoren (Efgartigimod) und Anti-CD20-Antikörper (Ofatumumab) mit teils gutem Ansprechen beschrieben, die als experimentelle Optionen bei therapierefraktären Verläufen in Betracht gezogen werden können. Eine frühzeitige Tumorsuche und konsequente Tumorbehandlung ist prognostisch entscheidend.

Die Prognose ist insgesamt ungünstig und vergleichbar mit anderen klassischen paraneoplastischen Syndromen. Unter Therapie kommt es nur bei etwa 60 % der Patienten zu einer Stabilisierung oder Besserung.

Langfristig besteht häufig eine relevante Behinderung mit verbleibenden Defiziten, insbesondere Ataxie, Augenbewegungsstörungen und Hörstörungen. Fälle mit nachgewiesenem und behandeltem Hodentumor zeigen im Vergleich zu Patienten ohne Tumornachweis einen günstigeren Verlauf.

• Dubey D et al. Expanded Clinical Phenotype, Oncological Associations, and Immunopathologic Insights of Paraneoplastic Kelch-like Protein-11 Encephalitis. JAMA Neurology. 2020
• Mandel-Brehm C et al. Kelch-like Protein 11 Antibodies in Seminoma-Associated Paraneoplastic Encephalitis. The New England Journal of Medicine. 2019