Neurosarkoidose

Eine belastbare populationsbezogene Prävalenz der Neurosarkoidose ist nicht bekannt. Die Erkrankung tritt Schätzungen aus Kohortenstudien zufolge bei etwa 5–15 % der Fälle mit Sarkoidose auf.^[1] Neuere Studien gehen von einer Prävalenz der Sarkoidose in westlichen Populationen von etwa 100–150 Fällen pro 100.000 Einwohner aus. Daraus ergibt sich rechnerisch eine geschätzte Prävalenz der Neurosarkoidose von etwa 5 bis 22 Fällen pro 100.000 Einwohner.^{[2][3][4][5][6]} Sie betrifft etwas häufiger Frauen. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 20. und 45. Lebensjahr.^[7]

Die Neurosarkoidose zeigt ein sehr heterogenes klinisches Bild, da sie prinzipiell jede Struktur des zentralen oder peripheren Nervensystems betreffen kann. Die Erkrankung manifestiert sich meist in charakteristischen, topografisch korrelierbaren Syndromen. Am häufigsten sind Hirnnervenparesen, gefolgt von meningealen Manifestationen sowie Läsionen des Hirnparenchyms und Rückenmarks. Periphere Neuropathien und Myopathien kommen seltener vor. Rezidive treten häufig in den initial betroffenen Lokalisationen auf.

Die Hirnnervenbeteiligung ist die häufigste Form und betrifft etwa 50 bis 60 % der Fälle. Es treten subakut einsetzende, teils multiple oder rezidivierende Paresen auf. Diese sind häufig mit leptomeningealer Kontrastmittelanreicherung kombiniert.

Am häufigsten betroffen sind:

• Nervus facialis (ein- oder beidseitig)
• Nervus opticus
  • entzündlich, mit oder ohne Papillitis (häufig einseitig, bei beidseitigem Befall in der Regel asynchron)
  • kompressiv
• Nervus vestibulocochlearis
• Nervus oculomotorius

Mögliche Symptome sind:

• Fazialisparese
• Visusminderung bei Optikusneuritis oder -neuropathie
• Hörminderung, Tinnitus, Schwindel
• Doppelbilder, Augenbewegungsstörung

Darüber hinaus können weitere Hirnnervenparesen auftreten.

Klinisch betrifft das meningeale Syndrom bis zu 20 % der Fälle. In MRT-Befunden ist es deutlich häufiger und findet sich bei bis zu 45 % der Fälle. Es besteht eine chronische oder subakute basale Leptomeningitis oder aseptische Meningitis mit diskreter bis ausgeprägter Klinik.

Mögliche Symptome sind:

• Kopfschmerzen
• Hirnnervenparesen
• Liquorzirkulationsstörung mit intrakranieller Hypertension bis hin zu Hydrozephalus

Eine parenchymatöse Beteiligung findet sich bei bis zu 50 % der Fälle. Es bestehen fokale oder multifokale entzündliche Herde oder tumorähnliche Läsionen.

Mögliche Symptome sind:

• Krampfanfälle
• fokal-neurologische Defizite
• kognitive oder enzephalopathische Symptome
• Kopfschmerzen

Eine Beteiligung von Hypothalamus oder Hypophyse liegt in etwa 10 % der Fälle vor. Sie kann sich durch verschiedene Formen neuroendokriner Dysregulation äußern:

• Diabetes insipidus
• Hypophyseninsuffizienz einzelner oder mehrerer Achsen
• Hyperprolaktinämie

Eine vaskuläre Beteiligung findet sich bei etwa 10 bis 20 % der Fälle. Sie beruht auf einer granulomatösen Kleingefäßvaskulitis und/oder Gefäßkompression mit vorwiegend ischämischen, seltener hämorrhagischen Infarkten. Häufig bestehen tiefe beziehungsweise lakunäre Läsionen, bevorzugt im Hirnstamm (vor allem Pons), in den Basalganglien oder im Thalamus. Die Befunde sind meist von leptomeningealem Befall in der MRT oder einer Hirnnervenparese begleitet. Klinisch bestehen häufig multifokale neurologische Defizite.^[8]

Eine spinale Beteiligung liegt insgesamt bei etwa 40 % der Fälle vor. Eine Myelopathie oder Myelitis betrifft etwa 25 % aller Fälle. Der Befall ist heterogen und betrifft mehrere Kompartimente: Rückenmarksparenchym, Leptomeninx oder Subpialraum, Nervenwurzeln sowie selten den extra- oder intraduralen Raum. Am häufigsten liegt eine subakute bis progrediente Myelitis (Sarkoidose-assoziierte Myelopathie, SAM) vor. Sie ist oft longitudinal ausgedehnt (LETM). Eine leptomeningeale oder meningeale Beteiligung kann spinal auch ohne parenchymatöse Myelitis vorliegen. Je nach führendem anatomischem Kompartiment und dominierendem klinischem Bild lassen sich mehrere überlappende klinisch-radiologische Phänotypen abgrenzen:

1. Intramedulläre Myelitis ohne leptomeningeale Kontrastmittelanreicherung (häufigstes Muster)
2. Myelitis mit begleitender leptomeningealer Kontrastmittelanreicherung
3. Primär leptomeningealer Befall mit myelopathischen Symptomen ohne primäre Rückenmarksentzündung
4. Meningoradikulitis (meningeal/radikulär/Cauda equina)
   • radikuläre Symptome im Vordergrund
   • myelitische und radikuläre Symptome
5. Isolierter oder vorwiegend leptomeningealer Befall, klinisch stumm oder oligosymptomatisch

Mögliche Symptome sind:

• sensomotorische Defizite
• Gangstörung (spastisch und/oder sensorisch-ataktisch)
• Harn- und/oder Stuhlinkontinenz
• radikuläre Schmerzen bei radikulärer Beteiligung
• im Verlauf gegebenenfalls zentraler neuropathischer Schmerz

Eine periphere Neuropathie betrifft etwa 10 bis 20 % der Fälle. Meist besteht eine axonale sensomotorische Polyneuropathie oder Mononeuritis multiplex im Rahmen einer granulomatösen oder vaskulitischen Beteiligung peripherer Nerven.

Mögliche Symptome sind:

• distal betonte Parästhesien oder Taubheitsgefühl
• sensible oder sensomotorische Ausfälle
• Gangunsicherheit
• neuropathische Schmerzen
• asymmetrische Defizite bei Mononeuritis multiplex

Die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) ist eine häufige Begleitmanifestation bei systemischer Sarkoidose und betrifft bis zu etwa 30 % der Patienten. Sie ist vermutlich durch entzündliche Zytokine vermittelt und nicht durch granulomatöse Infiltration. Daher zählt sie nicht zur Neurosarkoidose im engeren Sinn. Sie ist häufig chronisch und schmerzdominiert.

Mögliche Symptome sind:

• brennende Schmerzen oder Dysästhesien
• Allodynie oder Hyperalgesie
• autonome Beschwerden wie Schweißstörung, orthostatische Beschwerden oder gastrointestinale Dysregulation

Eine Myopathie betrifft etwa 10 % der Fälle und ist häufig subklinisch oder mild.

Mögliche Symptome sind:

• proximale Muskelschwäche
• rasche Ermüdbarkeit
• Myalgien

Selten bestehen tastbare Muskelknoten oder schmerzhafte Schwellungen.

Die Diagnose einer Neurosarkoidose ist komplex, v.a. wenn die typischen Zeichen einer systemischen Sarkoidose fehlen. Sie stützt sich im Wesentlichen auf den Nachweis einer systemischen Sarkoidose und den Ausschluss anderer neurologischer Erkrankungen. Derzeit (2026) existiert kein validierter spezifischer Biomarker für die Neurosarkoidose.

Die CT-Thorax wird als Standard-Screeningmethode zum Nachweis hilärer oder mediastinaler Lymphadenopathie beziehungsweise pulmonaler Sarkoidose eingesetzt. Sie ist dem Röntgen-Thorax überlegen, da nicht immer eine ausgeprägte Lymphadenopathie vorliegt. Die Sensitivität liegt bei etwa 70 %.^[9]

Bei unauffälliger CT-Thorax kann eine Ganzkörper-FDG-PET zur Suche nach metabolisch aktiven Herden und zur Biopsieplanung eingesetzt werden. Die Sensitivität liegt bei etwa 80 % oder höher.^[9][10]

Zur Diagnostik einer Beteiligung des zentralen Nervensystems ist eine MRT mit Kontrastmittel der gesamten Neuroachse sinnvoll. Sie zeigt in der Mehrzahl der Fälle, etwa 80 %, pathologische Befunde. Charakteristisch sind kontrastmittelanreichernde entzündliche Läsionen der Meningen, der Hirnnerven, des Hirnparenchyms, des Rückenmarks, der Nervenwurzeln oder der Cauda equina. Die Beurteilung der Kontrastmittelanreicherung spielt für die Diagnostik und Differenzialdiagnostik eine wichtige Rolle, insbesondere bei meningealem Befall und Myelitis. Bei letzterer sind Kontrastmittelmuster und deren Persistenz wichtige Anhaltspunkte zur Einordnung und Abgrenzung gegenüber anderen Ursachen, beispielsweise NMOSD.^[11][12]

Die Laborbefunde sind häufig inkonsistent und meist nicht alle gleichzeitig pathologisch:

• Blut: Entzündungszeichen nicht immer erhöht
• Die Bestimmung von ACE in Serum oder Liquor wird zur Diagnostik der Neurosarkoidose aufgrund der begrenzten Sensitivität nicht empfohlen. Der sIL-2R im Serum ist kein spezifischer diagnostischer Marker. Serumamyloid A kann erhöht sein.
• Lymphopenie möglich
• Erhöhtes 1,25-OH-Vitamin-D möglich
• Urin: Kalziumausscheidung kann erhöht sein

Eine normale Liquorzellzahl schließt eine Neurosarkoidose nicht aus. Ein in allen untersuchten Parametern unauffälliger Liquorbefund macht eine Neurosarkoidose jedoch unwahrscheinlich. Typische Veränderungen sind:

• lymphozytäre Pleozytose (mild bis moderat, selten mehrere Hundert Zellen pro µl)
• Erhöhung des Gesamtproteins oder Schrankenfunktionsstörung
• Nachweis liquorspezifischer oligoklonaler Banden (bis zu 45 %)
• gelegentliches Vorkommen einer Liquoreosinophilie
• Erhöhung des CD4/CD8-Quotienten (≥ 5)
• Erhöhung von ACE und sIL-2R
• Erniedrigter Liquorglukosegehalt (ca. 15 %)

Elektrophysiologische Untersuchungen können bei Verdacht auf periphere oder radikuläre Beteiligung ergänzend durchgeführt werden. Typisch sind Zeichen einer axonalen sensomotorischen Polyneuropathie mit verminderten Amplituden der motorischen und sensiblen Summenpotenziale, neurogenen Denervierungszeichen im EMG, einer Mononeuritis multiplex oder einer radikulären Schädigung. Letztere zeigt sich als proximale Leitungsstörung mit pathologischen oder fehlenden F-Wellen.

Die BAL wird vor allem bei Verdacht auf eine pulmonale Sarkoidose durchgeführt. Typisch ist eine lymphozytäre Zellvermehrung von über 15 bis 20 % Lymphozyten mit erhöhtem CD4/CD8-Quotienten von über 3,5. Sie ersetzt nicht die histologische Sicherung.

Die histologische Sicherung ist der diagnostische Goldstandard. Bevorzugt wird die Biopsie extraneuraler Läsionen, beispielsweise mediastinaler oder sonstiger Lymphknoten, der Haut oder der Bindehaut, da sie weniger invasiv und komplikationsärmer ist. Histologisch finden sich nichtverkäsende epitheloidzellige Granulome, die allerdings nicht spezifisch für eine Sarkoidose sind. Eine ZNS-Biopsie bleibt unklaren oder isolierten Fällen vorbehalten. Bei negativer Biopsie und weiterhin klinischem Verdacht kann nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eine erneute Biopsie vorgenommen werden.

Zur Diagnosestellung werden die Konsensuskriterien nach Stern et al. 2018 herangezogen.^[13] Sie teilen die Neurosarkoidose nach diagnostischer Sicherheit in drei Kategorien ein: definitiv, wahrscheinlich und möglich. Der Sicherheitsgrad ergibt sich vor allem daraus, ob ein histologischer Granulomnachweis im Nervensystem, extraneural oder gar nicht vorliegt. Unabhängig davon ist der Ausschluss alternativer Ursachen obligat. Serum- und Liquormarker sind nicht Bestandteil der Kriterien.

Je nach Manifestation kann die Neurosarkoidose viele neurologische Erkrankungen nachahmen. Entsprechend ist das differenzialdiagnostische Spektrum breit:

Die Neurosarkoidose wird mit immunmodulatorischer Therapie behandelt. Die Auswahl und Intensität der Behandlung orientieren sich am klinischen Phänotyp und am Schweregrad der neurologischen Manifestation. Ein einheitliches Stufenschema für alle Verlaufsformen ist aufgrund der hohen Heterogenität nicht sinnvoll.

Ziel ist eine rasche Kontrolle der granulomatösen Entzündung und die Verhinderung bleibender neurologischer Defizite.

Die Glukokortikoid-Pulstherapie umfasst:

• Methylprednisolon 1 g i.v. täglich für 3–5 Tage
• anschließend Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag p.o.
• langsames Ausschleichen über Monate

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei Manifestationen mit hohem Risiko für bleibende neurologische Defizite wird frühzeitig eine Induktionstherapie mit einer Kombination aus hochdosierten Glukokortikoiden und einem TNF-α-Inhibitor empfohlen. Bevorzugt wird Infliximab.

Die Induktionstherapie ist insbesondere bei Hochrisiko-Phänotypen indiziert:

• mittelschwere bis schwere Myelitis (mRS ≥ 2)
• mittelschwere bis schwere Optikusneuritis
• Pachy- oder Leptomeningitis mit erhöhtem intrakraniellem Druck oder Hydrozephalus
• symptomatische parenchymatöse Hirnbeteiligung mit fokalen Defiziten oder epileptischen Anfällen

Da Rezidive bei Steroidreduktion häufig sind, sollte früh eine steroidsparende Immunsuppression ergänzt werden. Ziel ist die Rezidivprophylaxe bei möglichst geringer kumulativer Steroiddosis. Dosierung und Dauer werden individuell nach Phänotyp, Schweregrad und Verlauf festgelegt.

Für die Erhaltungstherapie gelten folgende Prinzipien:

• frühzeitiger Beginn einer steroidsparenden Medikation, insbesondere bei moderaten bis schweren Manifestationen
• Fortführung der Erhaltungstherapie in der Regel ≥ 12 Monate, bei schwereren ZNS-Verläufen häufig ≥ 2–3 Jahre
• Deeskalation erst nach zufriedenstellendem klinischem und radiologischem Ansprechen ohne Kontrastmittelanreicherung sowie unter engmaschiger klinischer und MRT-Kontrolle
• bei prognostisch ungünstigen Phänotypen, insbesondere mittelschwerer bis schwerer Myelitis oder Optikusneuritis, symptomatischer parenchymatöser Hirnbeteiligung oder Meningitis mit erhöhtem intrakraniellem Druck beziehungsweise Hydrozephalus, bevorzugter Einsatz von TNF-α-Inhibitoren

Als klassische Immunsuppressiva kommen insbesondere folgende Substanzen in Betracht:

• Methotrexat (Mittel der ersten Wahl)
  • 15–25 mg 1×/Woche p.o. oder s.c.
  • zusätzlich Folsäure 5–10 mg/Woche
• Mycophenolat-Mofetil
  • 1.000–1.500 mg 2×/Tag (gesamt 2–3 g/Tag)
• Azathioprin
  • 2–2,5 mg/kg/Tag (gesamt 100–200 mg/Tag)
  • TPMT-Testung vor Therapiebeginn empfohlen

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei schweren, rasch progredienten oder therapierefraktären Verläufen sowie bei Hochrisiko-Phänotypen gelten TNF-α-Inhibitoren als besonders wirksam. Sie werden frühzeitig eingesetzt, da sie TNF-α als zentralen Entzündungsmediator in der Sarkoidose-Pathophysiologie blockieren.

Vor der Therapie sind diverse Sicherheitsaspekte zu beachten, v.a. der Ausschluss florider bzw. latenter Infektionen (Tuberkulose, Hepatitis B). Darüber hinaus dürfen keine primären demyelinisierenden ZNS-Erkrankungen vorliegen, da sie sich unter der Therapie verschlechtern können.

Für Infliximab werden üblicherweise folgende Dosierungsschemata verwendet:

• Dosierung: 5–7,5 mg/kg KG i.v.
• Induktion in Woche 0, 2 und 6
• Erhaltung anschließend alle 4 bis 6 Wochen

Im Vergleich zu rheumatologischen Indikationen werden bei der Neurosarkoidose häufig kürzere Dosierungsintervalle gewählt. Bei nachlassender Wirkung ist eine Intervallverkürzung auf 3 - 4 Wochen möglich.

Zur Reduktion der Anti-Drug-Antikörperbildung wird Infliximab häufig mit einem klassischen Immunsuppressivum kombiniert, beispielsweise Methotrexat 10–15 mg/Woche.

Die Therapiedauer beträgt bei ZNS-Manifestationen häufig mindestens 2 Jahre. Bei stabiler Erkrankung und fehlender Kontrastmittelanreicherung in der MRT kann ein schrittweiser Ausschleichversuch erfolgen:

• nach jeder dritten Gabe Verlängerung des Intervalls um 2 Wochen
• bei Erreichen eines 12-Wochen-Intervalls kann ein Absetzversuch erfolgen

Adalimumab ist eine Alternative bei Infliximab-Unverträglichkeit, Anti-Infliximab-Antikörpern oder aus praktischen Gründen bei subkutaner Applikation.

• Dosierung: 40 mg s.c. alle 2 Wochen
• bei unzureichender Wirkung ist gegebenenfalls eine Intervallverkürzung auf 1 Woche möglich

Die Evidenzlage ist begrenzt und geringer als für Infliximab.

Die Datenlage bei Versagen von TNF-α-Inhibitoren ist eingeschränkt. In Einzelfällen können folgende Substanzen off-label zur Kontrolle der Krankheitsaktivität eingesetzt werden:

• Cyclophosphamid
• Rituximab
• Tofacitinib
• Cladribin
• Cyclosporin A
• Hydroxychloroquin
• Tocilizumab

Die Evidenz basiert überwiegend auf Fallberichten und kleinen Serien.

Die Prognose der Neurosarkoidose ist heterogen und hängt von Lokalisation, Schweregrad sowie dem Ansprechen auf die Therapie ab. Etwa zwei Drittel der Patienten zeigen unter Therapie eine Stabilisierung oder Verbesserung neurologischer Symptome. Bei etwa einem Drittel kommt es trotz Therapie zu einer Progression.

Prognostisch ungünstige Faktoren sind:

• ZNS-Parenchymbeteiligung
• Hydrozephalus
• verzögerte Diagnosestellung
• multifokale Manifestationen
• therapierefraktärer Verlauf

Die Mortalität liegt bei etwa 5–10 %. Todesursachen sind meist eine schwere ZNS- oder Hirnstammbeteiligung sowie sekundäre Komplikationen.

Rezidive treten bei 30–70 % der Patienten auf, besonders häufig bei Reduktion oder Absetzen der immunsuppressiven Therapie. Eine langfristige Nachsorge mit regelmäßigen klinischen und bildgebenden Kontrollen ist daher erforderlich.

• Bradshaw MJ et al. Neurosarcoidosis Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2021
• Fritz D et al. Clinical features, treatment and outcome in neurosarcoidosis: systematic review and meta-analysis. BMC Neurology. 2016
• Manzano et al. Consensus Recommendations for the Management of Neurosarcoidosis: A Delphi Survey of Experts Across the United States. Neurology: Clinical Practice. 2025