Neurosyphilis

Der Begriff ''quartäre Syphilis" gilt heute als obsolet, da neurologische Manifestationen in jedem Stadium der Syphilis auftreten können.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erkranken weltweit jedes Jahr rund 7,1 Millionen Menschen an Syphilis, insbesondere in Afrika. Die globale Prävalenz bekannter Syphilisfälle beträgt ca. 22,3 Millionen.

In Deutschland stieg die Inzidenz der Syphilis nach einem langjährigen Rückgang seit 2010 kontinuierlich an. Im Jahr 2024 meldete das Robert-Koch-Institut (RKI) 9.519 Syphilis-Fälle, was einer Inzidenz von 11,2 Fällen pro 100.000 Einwohner entspricht. Besonders betroffen sind Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), auf die 74,6 % aller gemeldeten Fälle entfallen. Bei 35,6 % der MSM-Meldungen lag eine Koinfektion mit HIV vor.

Eine HIV-Infektion kann die Entstehung einer Neurosyphilis begünstigen. HIV-positive Patienten mit Früh- oder Spätsyphilis zeigen mit 1,2 % eine höhere Neurosyphilis-Rate als HIV-negative Patienten (0,7 %).

Einteilung

Je nach Zeitpunkt der Manifestation wird eine frühe von einer späten Neurosyphilis unterschieden. Die frühe Neurosyphilis tritt Monate bis wenige Jahre nach Infektion auf. Die späte Neurosyphilis kann Jahrzehnte nach der Primärinfektion entstehen. Neurologische Affektionen sind prinzipiell in jedem Stadium möglich, einschließlich asymptomatischer Verläufe.

Frühe Neurosyphilis

Klinische Hauptformen der frühen Neurosyphilis sind:

• Syphilitische Meningitis: Meist innerhalb des ersten Jahres nach Infektion im Stadium der Sekundärsyphilis mit Kopfschmerz, Meningismus, Übelkeit/Erbrechen, Hirnnervenläsionen (v. a. Nervus VIII, VII, III), polyradikuläre Syndrome
• Meningovaskuläre Neurosyphilis (Syphilis cerebrospinalis): Kombination aus vaskulitischer und meningitischer Manifestation. Es besteht ein erhöhtes Schlaganfallrisiko durch obliterierende Endarteriitis (bevorzugt Arteria cerebri media und Äste der Arteria basilaris). Je nach Lokalisation können Hemiparesen, Hirnstammsyndrome, Schwindel, Hörverlust, spinale Syndrome, symptomatische Epilepsien und hirnorganische Psychosyndrome auftreten.
• Syphilitische Gummen: Seltene, umschriebene raumfordernde Granulome, ausgehend von den Meningen. Sie können fokale neurologische Defizite, Hydrozephalus oder epileptische Anfälle verursachen.

Bei jungen, vor allem männlichen Patienten mit Schlaganfall ohne vaskuläres Risikoprofil sollte an eine Neurosyphilis gedacht werden.

Späte Neurosyphilis

Tabes dorsalis

Die tabische Neurosyphilis oder Tabes dorsalis ist eine chronisch-progrediente Entzündung der dorsalen Spinalganglien mit Reflexverlust an den unteren Extremitäten, Pallanästhesie, Pupillenstörungen (Argyll-Robertson-Zeichen), Gangataxie und Blasenfunktionsstörung. Es treten charakteristische lanzinierende Schmerzen in den Beinen oder im Abdomen auf (tabische Krisen).

Progressive Paralyse

Die paralytische Neurosyphilis oder progressive Paralyse ist eine chronisch-progrediente Enzephalitis mit zunehmenden kognitiven Defiziten. Es kommt zu einer Kritik- und Urteilsschwäche, psychotischen Episoden, Sprechstörungen, Zungentremor, epileptischen Anfällen und Reflexanomalien. Die Erkrankung mündet in einer schweren Demenz mit Harn- und Stuhlinkontinenz.

Weitere Verlaufsformen

• Asymptomatische Neurosyphilis: Positive Syphilis-Serologie und pathologische Liquorbefunde (lymphozytäre Pleozytose, Proteinerhöhung, ggf. positiver VDRL-Test) ohne klinische Symptome
• Atypische/unklassifizierbare Neurosyphilis: Fälle, die sich keiner klassischen Form zuordnen lassen, darunter Temporallappenenzephalitis-ähnliche Bilder oder Mischformen aus meningovaskulärer und paralytischer Neurosyphilis
• Ophthalmosyphilis: z. B. posteriore Uveitis, Optikusneuritis, tritt gehäuft bei HIV-positiven Personen auf
• Otosyphilis: Hörverlust, vestibuläre Ausfälle

Serologische Suchtests

Bei klinischem Verdacht auf Neurosyphilis ist zunächst ein polyvalenter Syphilis-Suchtest im Serum durchzuführen. Als Suchtests stehen polyvalente Chemilumineszenz-Immunoassays (CIA) und Enzym-Immunoassays (EIA) zur Verfügung. Der früher verwendete TPPA-Test steht nicht mehr zur Verfügung. Positive Befunde werden mittels FTA-Abs-Test, ELISA oder Immunoblot bestätigt. Der VDRL-Test bzw. RPR-Test dient der Einschätzung der Entzündungsaktivität, ist jedoch wenig spezifisch.

Liquordiagnostik

Bei positiver Syphilis-Serologie und neurologischen oder psychiatrischen Symptomen wird eine Liquoruntersuchung ergänzt. Hauptparameter im Liquor sind:

• Zellzahl, Protein, Laktat (oder Liquor-Serum-Glukose-Quotient)
• Liquorproteine nach Reiber (Albumin-Quotient, IgG-, IgA-, IgM-Quotient)
• Intrathekale Synthese treponemenspezifischer Antikörper (Liquor-Serum-Antikörperindex, z.B. ITpA-Index mittels TPHA)
• RPR- oder VDRL-Titer im Liquor
• CXCL13-Konzentration im Liquor (erhöht bei aktiver Neurosyphilis, eignet sich zudem als Verlaufsparameter nach Therapie)

Typischerweise finden sich bei Neurosyphilis eine Zellzahlerhöhung (> 5 Zellen/µl) und/oder eine Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung. Bei HIV-positiven Patienten ist die Interpretation eingeschränkt, da eine leichte Pleozytose auch allein durch die HIV-Infektion bedingt sein kann.

Ein negativer Liquor-VDRL- oder -RPR-Test schließt eine Neurosyphilis nicht aus (Sensitivität nur 30–85 %).

Indikationen zur Liquorpunktion ohne neurologische Symptomatik

Bei positiver Syphilis-Serologie ohne eindeutige neurologische oder psychiatrische Symptomatik wird eine Liquordiagnostik in folgenden Konstellationen durchgeführt:

• Klinische Zeichen einer kardiovaskulären Manifestation der Tertiärsyphilis
• Erneute klinische Verschlechterung trotz leitliniengerechter Behandlung
• Ausbleibendes Ansprechen (unzureichender Abfall des Cardiolipin-Antikörpertiters im Serum)

Bei isoliert ophthalmologischer oder otologischer Symptomatik ohne weitere neurologische Zeichen wird eine routinemäßige Liquorpunktion nicht mehr empfohlen, da die Therapie identisch mit dem Neurosyphilis-Regime ist.

Zusatzdiagnostik

Ergänzend empfiehlt sich eine zerebrale Magnetresonanztomographie (cMRT), die Zeichen einer Vaskulitis, Ischämie, Hydrozephalus oder Gummen zeigen kann. Bei neu diagnostizierter Neurosyphilis erfolgt ein Screening auf sexuell übertragbare Infektionen (STI) einschließlich HIV-Test sowie Testung auf Hepatitis B und Hepatitis C.

Es wird zwischen wahrscheinlicher und sicherer Neurosyphilis unterschieden:

Wahrscheinliche Neurosyphilis liegt vor, wenn mindestens zwei der folgenden Punkte (i)–(iii) und immer Punkt (iv) erfüllt sind:

• (i) Subakuter oder chronisch-progredienter Verlauf neurologischer und/oder psychiatrischer Symptome mit Phasen von Verschlechterung und Teilremission
• (ii) Pathologische Liquorbefunde mit gemischtzelliger oder mononukleärer Pleozytose und/oder Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung
• (iii) Günstige Beeinflussung von Krankheitsverlauf und/oder Liquorbefunden durch Antibiotika, die für die Behandlung einer Neurosyphilis empfohlen werden
• (iv) Positiver Treponema-pallidum-spezifischer Antikörpersuchtest im Serum mit positivem Bestätigungstest

Sichere Neurosyphilis liegt vor, wenn zusätzlich zu den Kriterien der wahrscheinlichen Neurosyphilis eine intrathekale Antikörperproduktion gegen Treponema pallidum nachgewiesen wird oder ein positiver Direktnachweis (PCR) im Liquor gelingt.

Aufgrund der vielfältigen klinischen Präsentation kommen folgende Erkrankungen als Differentialdiagnosen in Betracht:

• Andere infektiöse Meningoenzephalitiden (z. B. Tuberkulöse Meningitis, Lyme-Neuroborreliose, virale Meningoenzephalitiden)
• Autoimmunenzephalitis, insbesondere Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
• Zerebrale Vaskulitis anderer Genese (z. B. Primäre Angiitis des ZNS)
• Ischämischer Schlaganfall anderer Ursache, insbesondere bei jungen Patienten ohne klassisches Risikoprofil
• Multiple Sklerose
• Neurosarkoidose
• Hirnabszess oder andere zerebrale Raumforderungen
• Neurodegenerative Demenzen (z. B. Alzheimer-Krankheit, Frontotemporale Demenz)
• Morbus Parkinson und andere Parkinson-Syndrome

Eine Tabes dorsalis muss von anderen Ataxien und Polyneuropathien (z. B. diabetische Neuropathie, Vitamin-B12-Mangel) abgegrenzt werden.

Eine antibiotische Therapie ist in allen Stadien der Neurosyphilis indiziert.

Mittel der ersten Wahl ist Benzylpenicillin (Penicillin G), intravenös verabreicht nach einem der folgenden Schemata über 14 Tage (mindestens 10 Tage):

• 4 × 6 Mio. IE/Tag
• 5 × 5 Mio. IE/Tag
• 3 × 10 Mio. IE/Tag (entspricht 3–4 Mio. IE alle 4 Stunden)

Als Alternative steht Ceftriaxon 1 × 2 g/Tag i.v. über 14 Tage zur Verfügung. Diese Therapie gilt gleichermaßen für symptomatische und asymptomatische Neurosyphilis sowie für alle Formen mit HIV-Koinfektion.

Bei Kontraindikationen gegen Penicillin G und Ceftriaxon kann nach Ausschluss einer Schwangerschaft Doxycyclin 2 × 200 mg/Tag p.o. über 28 Tage erwogen werden. Tetrazykline sind bei Schwangerschaft und Kindern unter 8 Jahren wegen Verfärbung der Zähne kontraindiziert.

Für Doxycyclin bei Neurosyphilis liegen keine randomisierten Studien vor. Eine Liquorkontrolle nach Therapie ist in diesem Fall besonders zu erwägen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Komplikationen der Therapie

Eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion tritt bei Neurosyphilis selten auf (1–2 %). Sie macht sich 12–24 Stunden nach Therapiebeginn durch Fieber, Kopf- und Muskelschmerz, Tachykardie, Blutdruckschwankungen sowie eine passagere neurologische Verschlechterung bemerkbar. Die Antibiotikagabe darf nicht unterbrochen werden. Betroffene Patienten werden kardiovaskulär überwacht und symptomatisch mit nichtsteroidalen Antiphlogistika sowie gegebenenfalls Glukokortikoiden behandelt.

Lanzinierende Schmerzen der Tabes dorsalis sprechen häufig nicht auf konventionelle Analgetika an. Therapieversuche mit Gabapentin oder Pregabalin sind indiziert, bei fehlender Wirksamkeit ggf. Carbamazepin, Oxcarbazepin. Bei anhaltenden Beschwerden kann zusätzlich eine Behandlung mit einem trizyklischen Antidepressivum oder mit Duloxetin in Betracht gezogen werden. Bei Hydrozephalus ist eine Shunt-Implantation zu erwägen.

Der Therapieerfolg wird vorrangig durch klinische Verlaufsbeobachtung beurteilt. Eine routinemäßige Liquoruntersuchung nach erfolgreicher Therapie ist nicht erforderlich.

Als Zeichen eines Therapieansprechens gelten:

• Klinische Besserung
• Rückgang der Liquorparameter (Pleozytose, Liquorprotein)
• Abfall des VDRL-Titers um 3–4 Titerstufen innerhalb eines Jahres in Serum und Liquor
• Rascher Abfall des CXCL13-Spiegels im Liquor nach erfolgreicher Behandlung

Eine Liquorkontrolle nach 4–6 Monaten kann erfolgen, ist aber nur bei fehlendem oder unzureichendem klinischem Ansprechen oder nach Einsatz eines für die Neurosyphilis nicht ausreichend evaluierten Antibiotikums (z. B. Doxycyclin) obligat.

TPHA- und FTA-Abs-IgG-Tests sowie der Nachweis intrathekal gebildeter treponemenspezifischer IgG-Antikörper sind für die Therapiekontrolle nicht geeignet, da Antikörper auch nach ausgeheilten Infektionen persistieren können (Seronarbe).

Die Prognose hat sich durch frühzeitige und suffiziente antibiotische Therapie deutlich verbessert. Dennoch verbleiben bei 41,8 % der Patienten residuale neurologische Symptome, darunter kognitive Defizite (28,8 %), Zeichen der Schädigung des 1. Motoneurons (18,6 %), Anfälle und Ataxie (je 16,9 %), Hirnnervenparesen (15,2 %), Sehstörungen (11,8 %) sowie Aphasie und Hemiparese (je 6,7 %).

In Deutschland verpflichtet § 7 Abs. 3 des Infektionsschutzgesetz (IfSG) Laborleiter zur nichtnamentlichen Meldung einer akuten Treponema-pallidum-Infektion direkt an das RKI. In Österreich gilt für die Syphilis eine beschränkte Meldepflicht nach dem Geschlechtskrankengesetz. In der Schweiz muss die Meldung innerhalb einer Woche an den Kantonsarzt bzw. das Bundesamt für Gesundheit (BAG) erfolgen.

• S1-Leitlinie Neurosyphilis, abgerufen am 18.05.2026