Pitolisant

Pitolisant ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der H3-Rezeptorantagonisten. Er wird zur Behandlung der Narkolepsie bei Erwachsenen und Kindern mit und ohne Kataplexie eingesetzt.

Pitolisant ist ein Piperidin-Derivat mit Ether-Struktur. Die Summenformel ist C₁₇H₂₆ClNO. Der chemische Name ist

• 1-{3-[3-(4-Chlorophenyl)propoxy]propyl}piperidin (IUPAC)

Die molare Masse beträgt 295,8 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 4,47. Die CAS-Nummer lautet 362665-56-3. Als Arzneistoff wird als Pitolisanthydrochlorid eingesetzt, das bei Raumtemperatur als weißes kristallines Pulver vorliegt, das in Wasser löslich ist.^[1]

Pitolisant ist ein stark wirksamer Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist und inverser Agonist an den gleichen spontan aktiven Rezeptoren. Durch die Blockierung dieser Histamin-Autorezeptoren werden die Aktivität von histaminergen Neuronen im Gehirn und gleichzeitig die Freisetzung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin verstärkt. Die Wachheit und Aufmerksamkeit werden gesteigert.^[2][1]

Pitolisant wird nach oraler Aufnahme gut und schnell resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 bis 5 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 91 bis 96 %, das Verteilungsvolumen 700 l (ca. 5 bis 10 l/kgKG). Pitolisant passiert die Plazentaschranke. Die Biotransformation ist bisher (2023) nicht vollständig aufgeklärt. In der Leber wird Pitolisant über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 10 bis 12 (bis 20) Stunden.^[2][1]

Die Anwendung von Pitolisant ist indiziert bei:

• Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren

Pitolisant steht in Form von Filmtabletten zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Pitolisant wird einschleichend dosiert:^[2]

• Woche 1: Anfangsdosis von 9 mg/d
• Woche 2: Dosis auf 18 mg/d steigern oder auf 4,5 mg/Tag vermindern
• Woche 3: Dosis auf 36 mg/d steigern

Eine Dosis von 36 mg/Tag sollte nicht überschritten werden. Die Einnahme sollte als Einzeldosis am Morgen erfolgen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Pitolisant sind:

• Schlaflosigkeit
• Kopfschmerzen
• Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Magenerkrankungen
• Angst
• Reizbarkeit
• Vertigo
• Tremor
• Depressionen
• Müdigkeit
• abnormer Gewichtsverlust

Mögliche Nebenwirkungen durch langfristige Einnahme sind noch nicht bekannt. Der Hersteller Bioprojet muss die Sicherheit des neuen Medikaments auf Anweisung der EMA in einer Langzeitstudie weiter untersuchen.

• Überempfindlichkeit gegen Pitolisant oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
• Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen

Der Wirkstoff interagiert mit den Enzymen des Cytochrom-P450-Systems. Arzneimittelinteraktionen bestehen u.a. mit

• Tri- und Tetrazyklischen Antidepressiva
• Antihistaminika
• hormonellen Kontrazeptiva (reduzierte Wirkung)

Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Pitolisan reproduktionstoxisch ist und teratogen wirkt. Deshalb sollte eine Anwendung während der Schwangerschaft unterbleiben. Alternativ müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlung eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, da hormonelle Kontrazeptiva bei gleichzeitiger Einnahme von Pitolisant nicht sicher wirksam sind.^[2]

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Pitolisant und seine Metabolite in die Muttermilch übertreten. Daher darf während der Behandlung mit Pitolisant nicht gestillt werden.^[2]

Für die Zulassung von Pitolisant wurden bis zu 216 mg (ca. 3 mg/kgKG) als Einzeldosis über eine Dauer von bis zu 28 Tagen untersucht. Bei einer noch höheren Dosierung ist mit dem verstärkten Auftreten von Symptomen wie Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Bauchschmerzen, aber auch mit Krampfanfällen zu rechnen. In diesen Fällen sind eine Überwachung der Vitalfunktionen und symptomatische Maßnahmen erforderlich. Ein spezifisches Antidot ist bisher (2023) nicht bekannt.

Pitolisant wurde im März 2016 in der EU als Orphan-Arzneimittel bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren (Stand 03.04.2023) zugelassen. Das Medikament ist verschreibungspflichtig.^[3]

Vom G-BA wird der Zusatznutzen des Wirkstoffs auf der Basis der vom IQWiG gesichteten Informationen wie folgt beurteilt:^[4]

• Nicht quantifizierbarer Zusatznutzen

Die Jahrestherapiekosten von Pitolisant liegen gerundet zwischen 6.868 € und 13.737 €.^[4]

In einer klinischen Phase III-Studie (2023) wurde die Wirksamkeit von Pitolisant auch bei Kindern und Jugendlichen mit Narkolepsie (Typ 1 bei 82 % der Patienten) mit und ohne Kataplexie im Alter von 6 bis 17 Jahren in ansteigender Dosierung nachgewiesen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Kopfschmerzen (19 %) und Schlaflosigkeit (7 %). Die Sicherheit bei chronischer Anwendung muss weiter abgeklärt werden.^[5]

• N07XX11 - Andere Mittel für das Nervensystem

• Drugbank - Pitolisant, abgerufen am 26.04.2023
• PharmaWiki Pitolisant, abgerufen am 26.04.2023
• Pharmazeutische Zeitung Pitolisant, abgerufen am 26.04.2023
• PubChem: 9948102
• MeSH: 67516975