Danicopan

Danicopan ist ein Pyridin- und Pyrimidin-Derivat. Die Summenformel lautet C₂₆H₂₃BrFN₇O₃. Der chemische Name ist

• (2S,4R)-1-[2-[3-Acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)indazol-1-yl]acetyl]-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxamid (IUPAC).

Die molare Masse beträgt 580,4 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 3,05. Die CAS-Nummer lautet 1903768-17-1. Bei Raumtemperatur liegt Danicopan als weißes bis blassgelbes Pulver vor, das in Wasser unlöslich ist.^[1]

Danicopan ist ein Inhibitor des Komplementfaktors D, sodass die Spaltung des Komplementfaktors B in Ba und Bb und die Bildung der C3-Konvertase (C3bB) des alternativen Komplementwegs blockiert werden. Bei Patienten mit einer paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie wird die extra- und intravaskuläre Hämolyse unterdrückt, die durch die alternative Komplementaktivierung ausgelöst wird.^[2]

Danicopan wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 3 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 91 bis 94 %, das Verteilungsvolumen 402 Liter (ca. 6 l/kgKG). Die Biotransformation in der Leber erfolgt überwiegend durch Amidhydrolyse. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme haben für die Metabolisierung eine untergeordnete Bedeutung. Die Elimination erfolgt zu 69 % mit den Fäzes und zu 25 % mit dem Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 8 Stunden.^[2]

Danicopan ist indiziert als Zusatztherapie mit Ravulizumab oder Eculizumab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie, die eine residuale hämolytische Anämie aufweisen.^[2][3][4]

Danicopan steht in Form von Filmtabletten zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg dreimal täglich. Die Dosis kann nach mindestens 4 Wochen Behandlung auf 200 mg dreimal täglich erhöht werden.^[2][4]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Danicopan sind:^[2][4]

• Fieber
• Kopfschmerzen
• Anstieg der Leberenzyme
• Gliederschmerzen

Danicopan ein schwacher Inhibitor von P-Glykoprotein, sodass die Plasmaspiegel seiner Substrate (z.B. Dabigatran, Digoxin, Edoxaban, Fexofenadin, Tacrolimus) bei gleichzeitiger Anwendung ansteigen können.

Danicopan ist auch ein BCRP-Inhibitor, sodass auch die Plasmaspiegel der Substrate dieses Transporters (z.B. Rosuvastatin, Sulfasalazin) ansteigen können.^[2]

• Überempfindlichkeit gegen Danicopan oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• Patienten, die nicht gegen Neisseria-meningitidis geimpft sind oder eine floride Meningokokken-Infektion haben

Im Tierexperiment wurden keine reproduktionstoxischen Wirkungen festgestellt. Trotzdem sollte die Anwendung von Danicopan während der Schwangerschaft vermieden werden.

Bei Versuchstieren treten Danicopan und seine Metabolite in die Milch über. Da eine Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, soll mit Danicopan während der Stillzeit nicht behandelt werden bzw. mit dem Stillen erst 3 Tage nach dem Absetzen der Medikation begonnen werden.^[2]

Es liegen aktuell (2024) keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung mit Danicopan vor. Während der klinischen Studien wurden Einzeldosen bis 1.200 mg und Mehrfachdosen bis 800 mg zweimal täglich verabreicht. Bei 2 Probanden, die 14 Tage lang zweimal täglich 500 mg und 800 mg erhielten, kam es zu einem transitorischen Anstieg der Alanin-Aminotransferase.^[2] Es ist davon auszugehen, dass es bei einer Vergiftung zu einer Leberschädigung und zu einer erhöhten Infektionsgefahr kommen kann. Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.

Danicopan wurde als Orphan Drug durch die FDA und die EMA 2024 zugelassen.^[5][6]

• L04AJ09 - Immunsuppressiva - Komplementinhibitoren

• Drugbank - Danicopan, abgerufen am 27.02.2024
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Danicopan, abgerufen am 14.07.2024
• PubChem: 118323590
• MeSH: 2100476