Autoimmune Nodopathie

Autoimmune Nodopathien wurden früher als atypische Formen der CIDP eingeordnet. Sie unterscheiden sich durch ihren Pathomechanismus, den klinischen Phänotyp und das Therapieansprechen, insbesondere durch ein häufig fehlendes Ansprechen auf intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei gleichzeitig guter Wirksamkeit einer B-Zell-depletierenden Therapie.

Die Erkrankung ist selten. In großen CIDP-Kohorten werden nodale oder paranodale Antikörper bei etwa 5 % der Fälle nachgewiesen.^[1][2][3]

Die Ätiologie ist nicht vollständig geklärt. Diskutiert werden Störungen der B-Zell-Toleranz und genetische Prädispositionen (insbesondere HLA-Assoziationen).^[4]

Pathophysiologisch werden autoimmune Nodopathien durch Autoantikörper verursacht, die gegen Strukturproteine des Ranvier-Schnürrings gerichtet sind (z.B. Ak gegen Neurofascin-155, Contactin-1, Caspr1 und Neurofascin-140/186).^[5] Diese Antikörper gehören überwiegend der IgG4-Subklasse an und stören die Verbindung zwischen Axon und Myelinscheide durch Blockade von Protein-Protein-Interaktionen. Daraus resultiert eine Destabilisierung der paranodalen Struktur mit nachfolgender Leitungsstörung. Im Gegensatz zur klassischen CIDP liegt keine makrophagenvermittelte segmentale Demyelinisierung vor, sondern zu einer Störung der paranodalen Struktur mit nachfolgendem axonalem Schaden.^[6]

Der Verlauf ist variabel und kann akut, subakut oder chronisch sein. Er ähnelt dem einer CIDP oder eines Guillain-Barré-Syndroms.

Typische Symptome sind:

• symmetrische oder asymmetrische, häufig distal betonte Muskelschwäche
• Sensibilitätsstörungen
• sensible Ataxie
• Tremor
• Areflexie
• seltener: Hirnnervenbeteiligung, autonome Störungen und neuropathische Schmerzen

Das klinische Bild variiert je nach Antikörpertyp:

• NF155: Tremor, Ataxie, distal betonte Schwäche^[7]
• CNTN1: zusätzlich Assoziation mit membranöser Glomerulonephropathie^[8]
• CASPR1: rasch progredient, häufig neuropathische Schmerzen^[9]
• CASPR1/CNTN1-Komplex: asymmetrischer Beginn, ausgeprägte sensible Ataxie^[9]
• Pan-Neurofascin (NF186/NF155): fulminanter Verlauf mit Hirnnervenbeteiligung und respiratorischer Insuffizienz, meist monophasisch und potenziell reversibel^[10]

Die Diagnose basiert auf der Kombination aus klinischer Präsentation, elektrophysiologischen Befunden und dem Nachweis spezifischer Antikörper.

Antikörpernachweis

Eine Antikörpertestung sollte insbesondere bei atypischer CIDP oder GBS mit „Red Flags“ erwogen werden (Tremor, sensible Ataxie, junges Erkrankungsalter, fehlendes IVIG-Ansprechen, deutlich erhöhte Liquoreiweißkonzentration >200 mg/dL, ausgeprägte distale Latenzverlängerung, begleitende Nephropathie).

Typische Antikörper sind:

• Neurofascin-Antikörper (NF155, NF186, NF140)
• Contactin-1-Antikörper (CNTN1)
• CASPR1-Antikörper
• Pan-Neurofascin-Antikörper
• CNTN1/CASPR1-Komplex-Antikörper

Elektrophysiologie

Die Elektroneurographie zeigt demyelinisierende Veränderungen, die sich von der klassischen CIDP zum Teil unterscheiden. Die Elektrophysiologie allein erlaubt jedoch keine sichere Abgrenzung von der klassischen CIDP^[11]:

• ausgeprägt verlängerte distale motorische Latenzen (v. a. N. tibialis, N. peroneus)
• stark verlängerte oder fehlende F-Wellen
• Leitungsblöcke, auch proximal
• fehlende oder geringe temporale Dispersion trotz Leitungsblock

Liquoruntersuchung

Der Liquor zeigt typischerweise eine ausgeprägte zytoalbuminäre Dissoziation mit hoher Eiweißkonzentration (häufig >200 mg/dL) bei normaler oder nur leicht erhöhter Zellzahl. Eine intrathekale IgG-Synthese findet sich bei etwa zwei Dritteln der Fälle und ist damit deutlich häufiger als bei klassischer CIDP, wo sie nur sehr selten nachweisbar ist.^[12]

Bildgebung

In der spinalen Magnetresonanztomographie (MRT) können verdickte und kontrastmittelaufnehmende Nervenwurzeln oder Plexusstrukturen nachweisbar sein, einschließlich Kontrastmittelanreicherung der Cauda equina.^[13]

Zu berücksichtigen sind insbesondere folgende Neuropathien:

• Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP)
• Guillain-Barré-Syndrom (AIDP)
• Multifokale motorische Neuropathie (MMN)
• Paraproteinämische Neuropathie (z.B. Anti-MAG-Neuropathie)
• Hereditäre Neuropathien
• Diabetische Polyneuropathie
• Vaskulitische Neuropathie
• Amyloidneuropathie
• Toxische und medikamentöse bedingte Neuropathien

Eine etablierte Standardtherapie existiert nicht. Im Gegensatz zur klassischen CIDP sprechen viele Patienten mit autoimmuner Nodopathie unzureichend auf intravenöse Immunglobuline (IVIG) an (Ansprechrate etwa 30–40 % vs. ca. 80 % bei CIDP). Bei initial unklarer Abgrenzung zu CIDP oder AIDP kann ein Therapieversuch mit IVIG erfolgen.

Bei gesicherter oder klinisch wahrscheinlicher autoimmuner Nodopathie sollte frühzeitig eine B-Zell-depletierende Therapie eingeleitet werden. Rituximab ist hierbei die am besten untersuchte Option mit hohen Ansprechraten und wird in der Regel früh im Therapieverlauf eingesetzt. Erste klinische Effekte können bereits innerhalb weniger Wochen auftreten, bei wiederholter Gabe zeigt sich häufig eine weitere funktionelle Besserung.

Begleitend können Glukokortikoide zur initialen Krankheitskontrolle eingesetzt und nach Ansprechen auf Rituximab schrittweise ausgeschlichen werden. Bei schweren oder rasch progredienten Verläufen können zusätzlich Plasmapherese oder Immunadsorption zur raschen Antikörperreduktion eingesetzt werden. Diese Maßnahmen dienen der kurzfristigen Krankheitskontrolle bis zum Wirkeintritt der B-Zell-depletierenden Therapie.

Die autoimmune Nodopathie ist potenziell gut behandelbar, kann jedoch auch schwer verlaufen. Ohne frühzeitige wirksame Therapie besteht ein Risiko für bleibende axonale Schäden und funktionelle Einschränkungen. Unter B-Zell-depletierender Therapie kommt es in der Mehrheit der Fälle zu einer klinischen Besserung. Die Erholung kann unvollständig bleiben, insbesondere bei langer Krankheitsdauer oder bereits eingetretenem axonalem Schaden.

Prognostisch ungünstig sind rasche Progredienz, schwere autonome oder respiratorische Beteiligung, ausgeprägter axonaler Schaden und eine prolongierte ineffektive Therapie, insbesondere bei fehlendem Ansprechen auf IVIG. Ein Rückgang der Antikörpertiter unter Therapie ist prognostisch günstig. Rezidive können bei Therapieabbruch auftreten und sind mit einem Antikörpertiteranstieg assoziiert.