Wilms-Tumor-Protein

Das Wilms-Tumorsuppressorgen befindet sich auf Chromosom 11 am Genlokus 11p13. Durch alternatives Spleißen, alternative Translationsstartpunkte und RNA-Editing entstehen über 30 verschiedene Isoformen.

Klinisch besonders relevant ist ein alternatives Spleißereignis zwischen dem dritten und vierten Zinkfinger, das die drei Aminosäuren Lysin-Threonin-Serin (KTS) einfügt oder auslässt: Die −KTS-Isoform bindet effizient an DNA und wirkt überwiegend als klassischer Transkriptionsfaktor, während die +KTS-Isoform DNA schwächer bindet und stattdessen mit Spleißfaktoren und RNA interagiert.^[2]

WT1 besitzt eine prolin- und glutaminreiche N-terminale Domäne, die an Protein-Protein-Interaktionen und der transkriptionellen Aktivierung bzw. Repression beteiligt ist, sowie eine C-terminale Domäne mit vier Zinkfingern, über welche die Bindung an DNA erfolgt.^[3]

WT1 wurde ursprünglich als Tumorsuppressorprotein beschrieben, aus dem sich auch sein Name ableitet. Nach heutigem Kenntnisstand besitzt WT1 jedoch eine kontextabhängige Doppelrolle: Während inaktivierende Mutationen im WT1-Gen beim Wilms-Tumor einem Tumorsuppressor-Verlust entsprechen, verhält sich das Protein – häufig in überexprimierter Wildtyp-Form – in zahlreichen hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren (u.a. AML, Mammakarzinom, Mesotheliom, Nierenzellkarzinom) onkogen.^[4]

Keimbahnmutationen im WT1-Gen liegen mehreren Entwicklungsstörungen mit vorwiegend renaler und gonadaler Beteiligung zugrunde:

• WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Fehlbildungen, geistige Retardierung)
• Denys-Drash-Syndrom
• Frasier-Syndrom
• Meacham-Syndrom

Weiterhin werden WT1-Varianten mit Hypospadien, Uterusagenesien/-aplasien sowie einer steroidresistenten Glomerulopathie in Verbindung gebracht.^[1]

Der namensgebende Wilms-Tumor (Nephroblastom) ist der häufigste kindliche Nierentumor und tritt vor allem bei Kindern auf. In einem Teil der Fälle liegen inaktivierende WT1-Mutationen vor.^[1] Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) finden sich rekurrente WT1-Mutationen (v.a. Exon 7 und 9) bei etwa 5–10 % der Patienten – sie sind mit ungünstiger Prognose und Chemotherapieresistenz assoziiert. Die WT1-Überexpression dient zudem als Verlaufsmarker (minimale Resterkrankung) sowie als immuntherapeutische Zielstruktur. Es werden peptidbasierte WT1-Vakzine und WT1-spezifische T-Zell-Rezeptor-Therapien bei AML und MDS klinisch erprobt.^[4][5]

WT1-Mutationen treten in der AML wechselseitig ausschließend mit Mutationen in IDH1, IDH2 und der TET2 auf. Grund dafür ist, dass alle auf denselben Signalweg wirken: WT1 rekrutiert TET2 an seine Zielgene und ermöglicht dort die DNA-Hydroxymethylierung (5-hmC).^[6] Diese Reaktion wird ebenfalls durch Mutation von IDH1/2 blockiert. Eine zweite Mutation aus dieser Gruppe stellt für Leukämiezelle somit keinen zusätzlichen Vorteil dar.