Meacham-Syndrom
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LoslegenSynonym: Meacham-Winn-Culler-Syndrom
Englisch: Meacham syndrome
Definition
Das Meacham-Syndrom ist ein extrem seltenes Fehlbildungssyndrom, das durch die Kombination aus atypischer Geschlechtsentwicklung, Zwerchfellanomalien, komplexen Herzfehlern und pulmonalen Fehlbildungen gekennzeichnet ist. Betroffene Personen mit einem 46,XY-Karyotyp weisen häufig mehrdeutige oder weiblich imponierende äußere Genitalien auf. Ursächlich sind bei einem Teil der Fälle pathogene Varianten im WT1-Gen.
Hintergrund
Die Erstbeschreibung erfolgte 1991 durch Meacham et al. anhand zweier genetisch männlicher (46,XY) Säuglinge mit echter Doppelvagina sowie kardialen, pulmonalen und genitalen Fehlbildungen.[1]
Epidemiologie
Bis heute wurden weltweit nur etwa 13 Fälle beschrieben, die geschätzte Prävalenz liegt bei unter 1:1.000.000.
Ätiologie
Bei zwei berichteten Fällen wurden heterozygote Missense-Varianten in der C-terminalen Zinkfinger-Domäne des WT1-Gens auf Chromosom 11 am Genlokus 11p13 nachgewiesen (p.Arg366Cys, p.Arg394Trp).[2] Auffällig war, dass die Patienten mit nachgewiesener WT1-Variante keine Herzfehler aufwiesen, während ein Fall zusätzlich dysmorphe Merkmale und eine positive Familienanamnese zeigte. Dies spricht für eine ätiologisch heterogene Gruppe, bei der WT1-Varianten nur einen Teil der Fälle erklären. Der Erbgang wird als autosomal-dominant eingeordnet, die meisten Fälle treten jedoch sporadisch auf.
Das Meacham-Syndrom wird gemeinsam mit dem Denys-Drash-Syndrom und dem Frasier-Syndrom dem Spektrum der WT1-assoziierten Erkrankungen zugeordnet, die sich klinisch überlappen, aber verschiedene Organsysteme unterschiedlich stark betreffen.
Pathophysiologie
WT1 spielt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von Gonaden, Nierenanlage und Zwerchfell. Eine gestörte WT1-Funktion erklärt damit die gemeinsame Entstehung von genitalen, renalen, diaphragmalen und kardialen Fehlbildungen aus einer gemeinsamen embryologischen Ursprungsregion..[2]
Klinik
Das Fehlbildungsspektrum ist breit und betrifft mehrere Organsysteme gleichzeitig.
Urogenitale Fehlbildungen
Alle bislang berichteten Patienten mit männlichem Karyotyp zeigten eine perineale Hypospadie sowie mehrdeutige oder weiblich erscheinende äußere Genitalien. Die inneren Genitalorgane sind sehr variabel ausgeprägt:
- echte Doppelvagina oder septierte Vagina
- fehlender, unikornuater oder bikornuater Uterus, teils Doppelzervix
- ein- oder beidseitige Eileiter
- kleine, häufig nicht deszendierte Hoden, teils nur einseitig angelegt
- Koexistenz von Müller-Gang-Resten mit Prostata und Samenleiter
Kardiopulmonale Fehlbildungen
Zwerchfellhernien oder abnorme Zwerchfellansätze wurden bei allen bisher beschriebenen Fällen gefunden. Pulmonal zeigen sich hypoplastische Lungen, fehlende Lappung, Sequestration mit Bronchiektasen, Bronchialstenosen, alveoläre Dysplasie sowie eine rhabdomyomatöse Dysplasie des Lungengewebes.
Die begleitenden Herzfehler sind komplex und vielgestaltig:
| Kategorie | Beispiele |
|---|---|
| Obstruktive/hypoplastische Defekte | Hypoplastisches Linksherzsyndrom, Aortenisthmusstenose, bikuspide Aortenklappe |
| Septumdefekte | Ventrikelseptumdefekt, Vorhofseptumdefekt |
| Komplexe Vitien | Fallot-Tetralogie, Transposition der großen Arterien, Dextrokardie |
| Venöse Fehlmündungen | Partielle Lungenvenenfehlmündung (Scimitar-Syndrom), fehlende Lungenvenen |
| Sonstige | Persistierender Ductus arteriosus, singulärer rechter Vorhof |
Weitere Fehlbildungen
Zusätzlich wurden Milzanomalien (akzessorische Milz, ektope Adhäsionen) sowie Nierenfehlbildungen wie eine Hufeisenniere oder eine Nierenvergrößerung beschrieben.
Diagnostik
Der Verdacht ergibt sich aus der klinischen Kombination von Genital-, Zwerchfell-, Lungen- und Herzfehlbildungen. Bei uneindeutigem äußerem Genitale ist eine Karyotypisierung zur Klärung des chromosomalen Geschlechts erforderlich. Zur ätiologischen Abklärung wird eine umfassende molekulargenetische Untersuchung, bevorzugt mittels Genomsequenzierung, empfohlen.
Ein unauffälliger WT1-Befund schließt ein Meacham-Syndrom nicht aus, da die genetische Ursache in den meisten Fällen bislang nicht identifiziert werden konnte.
Differentialdiagnosen
Klinisch und genetisch bestehen Überschneidungen zu mehreren anderen Syndromen, die im Rahmen der Diagnostik abgegrenzt werden müssen.
| Syndrom | Abgrenzendes Merkmal |
|---|---|
| PAGOD-Syndrom | Zusätzlich Analatresie und Nabelschnurhernie, keine WT1-Assoziation gesichert |
| MYRF-assoziiertes kardio-urogenitales Syndrom | Ursächlich Varianten im MYRF-Gen statt WT1 |
| Denys-Drash-Syndrom | Im Vordergrund stehen früh einsetzende Nephropathie und erhöhtes Wilms-Tumor-Risiko |
| Frasier-Syndrom | Fokal-segmentale Glomerulosklerose mit langsamerer Progredienz, meist ohne schwere Herzfehler |
Therapie
Eine kausale Therapie existiert nicht, die Behandlung erfolgt rein symptomatisch und richtet sich nach den im Einzelfall vorliegenden Fehlbildungen. Bei Kindern mit gesichertem WT1-assoziiertem Krankheitsbild, die die Neonatalperiode überleben, wird eine sonographische Überwachung auf einen Wilms-Tumor bis zum 7. Lebensjahr empfohlen. Eine psychosoziale Begleitung der betroffenen Familien ist Teil der Versorgung.
Pränataldiagnostik
Ist die ursächliche Genvariante in einer betroffenen Familie bekannt, kann eine gezielte pränatale Testung angeboten werden. Ohne bekannte Ursache wird in Folgeschwangerschaften eine erweiterte sonographische Kontrolle empfohlen.
Humangenetik
Das Meacham-Syndrom tritt überwiegend sporadisch auf, das Wiederholungsrisiko gilt als niedrig. Wird bei einem betroffenen Kind eine pathogene Variante nachgewiesen, sollte eine Testung der Eltern erfolgen, um zwischen vererbter und de novo entstandener Variante zu unterscheiden. Auch bei scheinbar de novo aufgetretenen Varianten besteht durch mögliches Keimzellmosaik ein Restrisiko für weitere Schwangerschaften.
Prognose
Die Prognose ist insgesamt ungünstig. Die meisten betroffenen Kinder werden tot geboren oder versterben innerhalb der ersten Lebensmonate an den kardiopulmonalen Fehlbildungen. Nur zwei dokumentierte Fälle überlebten die Säuglingsphase, mit einem Überleben bis zum Alter von 9 Monaten beziehungsweise 3 Jahren.
ICD-Code
Der ICD-10-Code lautet Q87.8, im OMIM-Katalog ist das Syndrom unter der Nummer 608978 gelistet.
Quellen
- ↑ Meacham LR, Winn KJ, Culler FL, Parks JS. Double vagina, cardiac, pulmonary, and other genital malformations with 46,XY karyotype. Am J Med Genet. 1991;41(4):478-481.
- ↑ 2,0 2,1 Suri M, Kelehan P, O'Neill D, et al. WT1 mutations in Meacham syndrome suggest a coelomic mesothelial origin of the cardiac and diaphragmatic malformations. Am J Med Genet A. 2007;143A(19):2312-2320.
Literatur
- Orphanet. Meacham syndrome. ORPHA:3097 (Stand: Dezember 2025).
- Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Meacham Syndrome. #608978.
- Killeen OG, Kelehan P, Reardon W. Double vagina with sex reversal, congenital diaphragmatic hernia, pulmonary and cardiac malformations--another case of Meacham syndrome. Clin Dysmorphol. 2002;11(1):25-28.