Voxelotor

Voxeletor ist ein Arzneistoff, der die Polymerisation von Hämoglobin S (HbS) in den Erythrozyten hemmt. Er wurde bei Patienten eingesetzt, die an einer Sichelzellanämie leiden. Wegen Sicherheitsbedenken wurde Voxeletor im September 2024 weltweit vom Markt genommen.

Derzeit (10/2024) ruht die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Voxelotor in der EU, solange die Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses andauert.^[1]

Voxeletor ist ein Derivat eines 2,6-Dihydroxy-Benzaldehyds, das mit einem 2-Pyrazol-Pyridinylmethyl verethert ist. Die Summenformel ist C₁₉H₁₉N₃O₃. Der chemische Name lautet:

• 2-Hydroxy-6-[[2-(2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)pyridin-3-yl]methoxy]benzaldehyd (IUPAC)

Die molare Masse beträgt 337,4 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 3,02. Die CAS-Nummer ist 1446321-46-5. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als Feststoff vor, der in Wasser unlöslich ist.^[2]

Bei der Sichelzellanämie liegt eine Punktmutation im Hämoglobin-Gen vor, wodurch es zu einem Austausch von Glutaminsäure gegen Valin kommt. Das mutierte Hämoglobin, das auch als Hämoglobin S bezeichnet wird, hat eine verringerte Affinität zu Sauerstoff und führt bei geringer Sauerstoffkonzentration durch eine Verformung der Erythrozyten zu Sichelzellen. Sichelzellen können lysieren, wodurch eine hämolytische Anämie auftreten kann.

Voxelotor ist ein HbS-Polymerisationshemmer. Der Wirkstoff bindet an das N-terminale Ende der α-Kette von HbS. Dadurch wird die Sauerstoffaffinität von HbS dosisabhängig erhöht. Durch die Verbesserung der Oxygenierung wird die Polymerisation von HbS gehemmt und infolgedessen die Bildung von Sichelzellen unterdrückt.^[3][4]

Voxelotor wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 Stunden erreicht. Voxelotor reichert sich in den Erythrozyten an und erreicht dort 6 bis 18 Stunden nach der Einnahme maximale Konzentrationen. Die Plasmaproteinbindung beträgt 99,8 %, das Verteilungsvolumen 754 Liter (ca. 11 l/kgKG bei gesunden Probanden). Die Biotransformation in der Leber erfolgt vor allem durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4, in geringerem Umfang auch durch CYP2C19, CYP2B6 und CYP2C9. Die Metaboliten werden mit dem Urin (< 1 % unverändert) und den Fäzes ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 38,7 Stunden.^[3]

Voxelotor war bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren zur Behandlung einer hämolytischen Anämie infolge Sichelzellkrankheit als Monotherapie oder in Kombination mit Hydroxycarbamid indiziert.^[3]

Voxelotor stand als Filmtablette zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Die empfohlene Dosierung betrug 1.500 mg täglich. Bei Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) war die Dosis auf 1.000 mg zu reduzieren.^[3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Voxelotor sind:^[2][3]

• Kopfschmerz
• Übelkeit, Durchfall, Abdominalschmerz
• Exanthem
• Fieber

Da in zwei klinischen Studien (GBT440-032; GBT440-042) eine erhöhte Sterblichkeit unter der Behandlung mit Voxelotor festgestellt wurde, hat die EMA eine Überprüfung der Zulassung eingeleitet. Während die Untersuchungen zum ursächlichen Zusammenhang laufen, hat der Zulassungsinhaber die Behandlung mit Voxelotor in beiden Studien gestoppt.^[5]

Durch starke CYP3A4-Induktoren bzw. -Inhibitoren kann es zur Verminderung bzw. Verstärkung der Wirksamkeit von Voxelotor kommen. Voxelotor selbst ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und kann mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite zu klinisch relevanten Interaktionen führen.

9.1. Laboruntersuchungen

Voxelotor beeinflusst die Messung von Hämoglobin (Hb)-Subtypen (HbA, HbS und HbF) mittelsHochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC). Die Bestimmung sollte 10 Tage nach der letzten Einnahme erfolgen.^[3]

• Überempfindlichkeit gegen Voxelotor oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf reproduktionstoxische Wirkungen. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Voxelotor während der Schwangerschaft möglichst vermieden werden.

Bei Versuchstieren wurde ein Übertritt von Voxelotor in die Milch festgestellt. Da ein Risiko für gestillte Kinder nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Voxelotor während der Stillzeit nicht angewendet werden.^[3]

Es liegen aktuell (2024) keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung mit Voxelotor vor. Während der klinischen Testung wurde von einem Patienten einmalig 3.000 mg Voxelotor auf einmal eingenommen, ohne dass toxische Wirkungen beobachtet wurden.^[3]

Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung; Anreicherung in den Erythrozyten) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.

Voxelotor ist ein Orphan Drug. Es wurde 2019 durch die FDA^[6] und 2022 durch die EMA^[7] zugelassen.

Aufgrund eines Anstiegs von vasookklusiven Krisen und von Todesfällen in einer Postmarketing-Studie wurde Voxelotor durch den Hersteller weltweit vom Markt genommen.^[8][9] Die EU-Zulassung wurde ausgesetzt und alle Chargen von Oxbryta^® in der Europäischen Union zurückgerufen.^[1]

• B06AX03 - Blut und blutbildende Organe - Andere Hämatologika

• Drugbank - Voxelotor, abgerufen am 15.08.2024
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Voxelotor, abgerufen am 15.08.2024
• Gelbe Liste Wirkstoffe - Voxelotor, abgerufen am 15.08.2024
• PubChem: 71602803
• MeSH: 2027739