Nicorandil

Nicorandil ist ein Nicotinamidderivat mit einer Nitratgruppe.

Der Wirkstoff bindet an die regulatorische Untereinheit des Sulfonylharnstoffrezeptors (SUR2) von ATP-abhängigen Kaliumkanälen in den Myozyten der Gefäße und steigert darüber die ATPase-Aktivität. Die Verminderung der zellulären ATP-Konzentration induziert die Öffnung der ATP-abhängigen Kaliumkanäle. Durch den Kaliumausstrom kommt es zur Hyperpolarisation der Gefäßmuskelzellen. Dies resultiert in der Relaxation der Gefäßmuskulatur und führt schließlich zu einer Vasodilatation.

Die Hyperpolarisation führt außerdem zum Schließen von spannungsabhängigen Calciumkanälen (VGCCs) und damit zu einer Reduktion des intrazellulären Calciums, was die Vasodilatation prolongiert.

Nicorandil zählt auch zu den Nitrovasodilatatoren, da es Stickstoffmonoxid (NO) freisetzt. Dies führt zur Aktivierung der Guanylatzyklase, welche die Synthese von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) aus Guanosintriphosphat (GTP) katalysiert. Das cGMP aktiviert die Proteinkinase G, was die Myosin-leichte-Ketten-Phosphatase phosphoryliert und somit aktiviert. Diese dephosphoryliert das Myosin, womit es schließlich zur Relaxation kommt. Gleichzeitig wird durch NO die Thrombozytenaggregation gehemmt.

Nicorandil dilatiert die Gefäße also sowohl über eine Hyperpolarisation durch Kaliumausstrom, als auch über eine Dephosphorylierung des Myosins durch einen cGMP-Anstieg. Deshalb wirkt es sowohl im arteriellen (eher über K-ATP-Kanalöffnung) als auch im venösen (eher über NO) Gefäßsystem und senkt damit Vorlast und Nachlast des Herzens.

Der orale Vasodilatator wird enteral gut aufgenommen und hat dadurch eine relativ hohe Bioverfügbarkeit von circa 75%. Mit einer Plasmaproteinbindung von 25% und einem Verteilungsvolumen von circa 1,3 Liter/kg wird die maximale Plasmakonzentration bereits nach 30-60 Minuten erreicht. Nicorandil wird großteils hepatisch metabolisiert: nach einer Denitrierung, folgen die Metaboliten dem Nikotinamid-Stoffwechsel. Der Hauptmetabolit 2-Nicotinamidethanol wird überwiegend renal ausgeschieden mit einer Clearance von 1,1 Liter/min. Die Halbwertszeit von Nicorandil beträgt circa eine Stunde.

Nicorandilpräparate werden nur als Zweitlinientherapie verwendet. Indikationen sind:

• stabile Angina pectoris, wenn die Erstlinientherapie mit Betablockern oder Calciumantagonisten nicht ausreicht oder kontraindiziert sind
• arterielle Hypertonie, wenn Mittel der Erstlinientherapie (ACE-Hemmer, Diuretika usw.) nicht ausreichen oder kontraindiziert sind

Nicorandil scheint im Gegensatz zu anderen NO-Donatoren keine Nitrattoleranz zu induzieren.

Viele der folgenden Nebenwirkungen können durch die Vasodilatation der Gefäße erklärt werden:

• Kopfschmerzen (am häufigsten)
• Lethargie und Schwäche
• Hypotonie
• reflektorische Tachykardie
• Flush Symptomatik mit Erythem der Haut, Hitzegefühl
• gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Emesis, Diarrhoe oder Ulzera des GI-Trakts
• paradoxe Nitratwirkung mit einer Verschlechterung der Symptomatik der Angina pectoris
• Orthostatische Dysregulationen

• Allergie gegen Nicorandil
• Schock, schwere Hypotonie oder schwere Hypovolämie
• Patienten die PDE-5-Hemmer oder Stimulatoren der Guanylatzyklase einnehmen
• akutes Lungenödem
• Schwangerschaft und Stillzeit

Nicorandil ist in Deutschland und den USA nicht zugelassen, jedoch in der Schweiz und Österreich.