ATP-sensitiver Kaliumkanal

K_ATP-Kanäle sind Oktamere aus 2 x 4 Untereinheiten, die in zwei Ringen angeordnet sind. Der äußere Ring besteht aus vier identischen SUR-Untereinheiten. SUR steht für "sulfonylurea receptor" (Sulfonylharnstoffrezeptor). Der innere Ring, der die zentrale Pore formt, setzt sich aus vier kleineren, identischen Untereinheiten, K_ir6.1 oder K_ir6.2, zusammen. "ir" bedeutet "inward-rectifier", d.h. dass durch diesen Kanaltyp positive Ladungen leichter in die Zelle gelangen, als aus ihr heraus.

ATP-sensitive Kaliumkanäle kommen in vielen verschiedenen Zelltypen vor und unterscheiden sich dabei in der Zusammensetzung ihrer Untereinheiten. Zum einen gibt es K_ATP-Kanäle, die in der Plasmamembran von Betazellen des Pankreas, Kardiomyozyten und Gliazellen des Zentralen Nervensystems vorkommen. Zum anderen existieren sogenannte mitochondriale (mitoK_ATP), sarkolemmale (sarcK_ATP) und nukleäre (nucK_ATP) K_ATP-Kanäle, die man u.a. in glatten und Herzmuskelzellen findet.

Im Allgemeinen fungieren ATP-sensitive Kaliumkanäle als Sensoren des Zellmetabolismus. Sobald die Zelle nicht mehr ausreichend mit Energie versorgt wird, z.B. durch ungenügende Glucosezufuhr oder Hypoxie, sinkt die ATP-Konzentration. Dies führt zu einer Konformationsänderung der Kanalproteine. Der Kanal öffnet sich und die intrazelluläre Kaliumkonzentration sinkt. Dies führt zur Ausbildung eines negativen Ruhemembranpotentials und hat je nach Gewebe weitere Signalkaskaden zur Folge.

Hypoxische Vasodilatation

Die ATP-sensitiven Kaliumkanäle nehmen eine regulierende Rolle bei der hypoxischen Vasodilatation ein. Die Kanäle werden durch ATP gehemmt, das nur dann vorliegt, wenn eine adäquate Sauerstoffversorgung der Gefäßmuskelzelle gewährleistet ist. Fällt diese weg, verschiebt sich das ADP/ATP-Verhältnis zu Gunsten von ADP. Grund dafür ist, dass ohne Sauerstoff die Atmungskette zum Erliegen kommt. Die K_ATP-Kanäle sind folglich enthemmt und es kommt zu einem Kaliumausstrom aus der Zelle.

Die Zelle hyperpolarisiert, was wiederum dafür sorgt, dass die membranständigen spannungsabhängigen L-Typ-Calciumkanäle weniger Calcium in die Zelle passieren lassen. Es kommt folglich zu einer sog. Calcium-Desensitivierung und das Gefäß dilatiert, wodurch sich die Sauerstoffversorgung im nachfolgenden Gefäßabschnitt verbessert.

Kardioprotektion

Bei hypoxischen Zuständen in den Kardiomyozyten öffnen sich die K_ATP-Kanäle, was zu einer Verkürzung des Aktionspotentials und seiner Plateauphase führt. Dies hat zur Folge, dass die spannungsabhängigen Calciumkanäle weniger lang geöffnet sind und somit der Calciumeinstrom in die Zelle verringert ist. Die Kontraktion des Myokards ist herabgesetzt und es wird Sauerstoff eingespart.

Weiterhin führt die erhöhte extrazelluläre Kaliumkonzentration zu einer Erregung freier Nervenendigungen im Myokard, was die typischen Angina-Pectoris-Schmerzen erklärt.

Auch eine gewisse Präkonditionierung des Myokards wird mit der Öffnung der K_ATP-Kanäle assoziiert. Nach kurzen Phasen der Ischämie und Reperfusion konnte man beobachten, dass sich die myokardiale Funktion verbessert und ausgedehnte Nekrosen reduziert werden.

Insulinsekretion

Auch bei der glucoseinduzierten Insulinsekretion spielen die ATP-sensitiven Kaliumkanäle eine Rolle. Sobald eine Betazelle des Pankreas Glucose aufnimmt und dadurch vermehrt ATP entsteht, bindet das ATP an den K_ATP-Kanal, welcher sich dann schließt. Dadurch depolarisiert die Zelle und spannungsabhängige Calciumkanäle werden geöffnet. Durch den Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration verschmelzen die Insulin-gefüllten Vesikel mit der Plasmamembran, sodass Insulin in das Blut sezerniert wird.

Funktion im ZNS

K_ATP-Kanäle kommen in den Plasmamembranen von Oligodendrozyten, Astrozyten, Bergmann-Zellen und Neuronen des Hypothalamus vor. Ihre Funktion ist aktuell (2020) noch nicht vollständig geklärt. Man geht davon aus, dass die Kanäle durch das sogenannte "spatial buffering" daran beteiligt sind, die axonale Reizweiterleitung aufrechtzuerhalten.

Sulfonylharnstoffe können an die SUR-Untereinheit der K_ATP-Kanäle binden und diese blockieren. Dadurch wird quasi eine hohe Energieversorgung der Zelle vorgetäuscht und die Insulinsekretion gesteigert.

Im Rahmen des angeborenen, neonatalen Diabetes mellitus spielen aktivierende Mutationen der Gene für den K_ATP-Kanal eine wichtige Rolle. In etwa 12 % der Fälle lassen sich Mutationen im Gen ABCC8, der für die SUR1-Untereinheit des Kanals codiert, nachweisen. Mutationen im Kir6.2-codierenden Gen KCNJ11 sind in 35-58 % der Fälle die Ursache des angeborenen, neonatalen Diabetes mellitus. Sulfonylharnstoffe stellen in diesen Fällen eine erfolgversprechende Therapie dar.

Im Zusammenhang mit der familiären hyperinsulinämischen Hypoglykämie konnten inaktivierende Mutationen im Gen ABCC8 nachgewiesen werden.