Sulfonylharnstoff

Sulfonylharnstoffe gehören zu den Kaliumkanalblockern, d.h. sie schränken die Durchgängigkeit der Kaliumkanäle in der B-Zelle ein. Sie ahmen damit den Effekt einer erhöhten ATP-Konzentration in der Zelle nach.

Diesen Mimikryeffekt erzielt Sulfonylharnstoff durch Bindung an einen ATP-sensitiven Kaliumkanal, der als Untereinheit einen Sulfonylharnstoffrezeptor 1 (SUR1) aufweist. Diese Bindung und die daran gekoppelte Weitergabe über den "inward-rectifier potassium channel" (K_ir6.2) hat eine Potenzierung der Insulinsekretion zu Folge.

Durch die Blockade der Kaliumkanäle kommt es zu einer Depolarisation der Zellmembran und einer Aktivierung spannungsgesteuerter Calciumkanäle. Letztlich resultiert durch die erhöhte cytosolische Calciumkonzentration eine Insulinausschüttung.

Verschiedene Substanzen aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe binden an unterschiedliche Untereinheiten des Kaliumkanalproteins. Dies bedingt Unterschiede bezüglich des Wirkungseintritts und der Wirkungsstärke zwischen einzelnen Substanzen.

Zu beachten ist, dass Sulfonylharnstoffe nur dann wirken, wenn B-Zellen des Pankreas vorhanden sind. Eine körpereigene Fähigkeit zur Insulinsekretion ist daher Voraussetzung für die Wirksamkeit.

Sulfonylharnstoffe besitzen generell eine hohe Plasmaproteinbindung. Nach oraler Gabe werden sie ausreichend resorbiert.

Bei der Elimination unterscheiden sich ältere Sulfonylharnstoffe von neueren Substanzen teilweise erheblich.

Einzelne Substanzen unterscheiden sich wesentlich hinsichtlich Wirkungsdauer und Dosierung. Diese Unterschiede müssen bei der Anordnung patientenspezifisch berücksichtigt werden.

Häufig eingesetzte Substanzen sind:

• Glibenclamid
• Tolbutamid
• Glibornurid
• Gliclazid
• Glimepirid

Die wichtigste Nebenwirkung von Sulfonylharnstoffen ist die durch Insulin ausgelöste Hypoglykämie. Das Auftreten einer Hypoglykämie ist bei Substanzen mit einer langen Wirkungsdauer (z.B. Glibenclamid) häufiger als bei kürzer wirksamen Substanzen (z.B. Tolbutamid).

Eine weitere wichtige Nebenwirkung ist die Alkoholunverträglichkeit. Ähnlich wie das zur Therapie der Alkoholsucht eingesetzte Disulfiram hemmen Sulfonylharnstoffe die Aldehyddehydrogenase. Bei Konsum von alkoholhaltigen Getränken kommt es daher zur Akkumulation des toxischen Acetaldehyds (Acetaldehydsyndrom).

Unter der Therapie mit Sulfonylharnstoffen kommt es zu einer Gewichtszunahme von durchschnittlich 2 kg.

Weitere, seltener auftretende Nebenwirkungen sind:

• gastrointestinale Beschwerden
• Allergien (Kreuzallergie mit Sulfonamiden und Thiaziden)
• Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie

Sulfonylharnstoffe sind für die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 indiziert. Sie werden vor allem zur Therapie von normalgewichtigen (BMI) Typ 2 - Diabetikern und bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen eine Therapie mit Metformin (Biguanidderivat) als Erstmedikation bevorzugt.

Sulfonylharnstoffe sollten nicht eingesetzt werden, wenn durch ihren Einsatz keine ausreichende Einstellung des Blutzuckers erfolgt. Bei einer Dauertherapie sollte zur Klärung der Notwendigkeit einer weiteren Therapie alle 2 Jahre ein Auslassversuch unternommen werden.

Kommt es bei der Behandlung mit Sulfonylharnstoffen zu einer sekundären Insuffizienz der B-Zellen, können sie mit Glitazonen oder Insulin kombiniert werden. Bei völligem Sistieren der Insulinsekretion erfolgt eine vollständige Umstellung auf Insulin.

• Diabetes mellitus Typ I (fehlende Wirksamkeit)
• Schwangerschaft, Stillzeit
• Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz
• Sulfonamid-Allergie
• BMI > 27 kg/m²

Sulfonylharnstoffe besitzen eine Vielzahl von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, die vor Anordnung beachtet und möglichst vermieden werden sollten.

Die Wirkung von Sulfonylharnstoffen wird verstärkt durch:

• Insulin
• Betablocker
• Verdrängung von Plasmaproteinen bei Einnahme von:
  • Sulfonamide
  • Clofibrat
  • Salicylate
• Hemmung der Elimination in der Leber bei Einnahme von:
  • Cumarinen
  • MAO-Hemmern
  • Chloramphenicol

Eine verminderte Wirksamkeit ergibt sich bei der Einnahme von:

• Thiaziddiuretika
• Glukokortikoiden
• oralen Kontrazeptiva
• Schilddrüsenhormonen

Betablocker sind in Zusammenhang mit der Einnahme von Sulfonylharnstoffen als risikoreich zu betrachten. Neben der Wirkungsverstärkung sind die über den β-Rezeptor vermittelten Warnsymptome einer Hypoglykämie verschleiert.