Nitrattoleranz
1. Definition
Als Nitrattoleranz wird die verminderte Wirksamkeit von Nitraten bei kontinuierlicher Applikation bezeichnet.
2. Pharmakologie
Pharmakologisch bewirken organische Nitrate sowie Molsidomin eine exogene Zufuhr von Stickstoffmonoxid (NO). Über Aktivierung der Guanylatcyclase und intrazellulärer Erhöhung vom zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) kommt es zur Relaxation der glatten Muskulatur und damit zur Vasodilatation. Daher werden kurzwirksame Nitrate zur Therapie oder Prophylaxe des akuten Angina pectoris-Anfalls empfohlen.
Bei kontinuierlicher Gabe von Nitraten kommt es jedoch zur endothelialen Dysfunktion durch Bildung reaktiver Sauerstoffspezies. Diese bewirken eine verstärkte Umwandlung von NO in Peroxinitrit (ONOO–) und somit eine verminderte Aktivierung der Guanylatcyclase. Folge ist eine reduzierte Vasodilatation im Sinne einer Nitrattoleranz. Weiterhin scheint die Hemmung der mitochondrialen Aldehyddehydrogenase (ALDH-2) eine Rolle zu spielen.
Die Nitrattoleranz ist insbesondere unter Glyceroltrinitrat, abgeschwächt unter Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbidmononitrat (ISMN) und Molsidomin vorzufinden. Keine Nitrattoleranz besteht unter Pentaerithrityltetranitrat (PETN) (vermutlich aufgund einer Aktivierung des antioxidativen Enzyms Hämoxygenase).
3. Prophylaxe
Ein nitratfreies (nächtliches) Intervall kann das Auftreten einer Nitrattoleranz vermindern. Die Evidenz einer alternierenden Gabe von langwirksamen Nitraten (morgens) und Molsidomin (abends) zur Verringerung der Nitrattoleranz ist nicht durch Studien belegt.