Riesenaxonneuropathie

Die Riesenaxonneuropathie ist eine Orphan disease. Die genaue Prävalenz ist nicht bekannt. Weltweit wurden bislang (2026) nur 50 Familien beschrieben. Die tatsächliche Prävalenz ist vermutlich untererfasst, insbesondere in Populationen mit hoher Konsanguinität. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.

Ursächlich sind biallelische pathogene Varianten im GAN-Gen auf Chromosom 16 am Genlokus 16q23, das für das Protein Gigaxonin kodiert. Bisher (2026) wurden über 80 verschiedene pathogene Mutationen beschrieben. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv.

Gigaxonin fungiert als Adapter für eine Ubiquitin-Ligase und spielt eine wichtige Rolle beim Abbau von Intermediärfilamenten (z.B. Neurofilamenten). Bei einem Defekt oder Fehlen von Gigaxonin akkumulieren diese Filamente in den Axonen, was zu deren massiver Anschwellung führt (Riesenaxone). Diese Schwellungen stören den axonalen Transport und führen schließlich zum Untergang der Nervenzellen.

Die GAN manifestiert sich meist zwischen dem frühen Säuglingsalter und der späten Kindheit. Zu den klinischen Merkmalen gehören u.a.:

• Fortschreitende Gangstörungen (häufige Stürze aufgrund von Muskelschwäche, sensorischer Neuropathie und Ataxie)
• Evertierte Füße
• Gebückter Gang
• Stark gelocktes Haar
• Früh einsetzende Beteiligung des ZNS (pyramidaler und zerebellärer Anzeichen)
• Fazialisschwäche
• Optikusatrophie
• Ophthalmoplegie
• Tremor
• Verschlimmerung im zweiten Jahrzehnt: Intelligenzminderung, Epilepsie, Nystagmus und Dysarthrie

Die Erkrankung ist mit einer hohen Mortalität im dritten Lebensjahrzehnt assoziiert.

Die Diagnostik der GAN basiert auf der Kombination aus klinischem Erscheinungsbild, neuroradiologischen Befunden und der molekulargenetischen Untersuchung.

In der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zeigen sich häufig zerebelläre Atrophien, Veränderungen der weißen Substanz sowie Zeichen einer Demyelinisierung und Gliose im ZNS. Der histopathologische Nachweis von Riesenaxonen in einer peripheren Nervenbiopsie kann die Diagnose unterstützen, ist jedoch nicht spezifisch, da ähnliche Befunde auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen auftreten können. Zur Diagnosesicherung dient der Nachweis biallelischer pathogener Varianten im GAN-Gen und ein fehlender oder stark verminderter Gigaxonin-Nachweis.

• Charcot-Marie-Tooth-Krankheit
• infantilen neuroaxonalen Dystrophie
• Arylsulfatase A-Mangel
• spinale Muskelatrophie
• Friedreich-Ataxie
• Globoidzell-Leukodystrophie
• n-Hexan-Toxizität
• Acrylamid-Toxizität

Eine kausale Standardtherapie existiert derzeit (2026) nicht. Die symptomatische Therapie beinhaltet u.a.:

• Physio-, Ergo- und Logopädie
• Orthopädische Versorgung
• Operative Korrektur von Skelettdeformitäten bei Bedarf

Eine intrathekale, AAV9-basierte Gentherapie zur Wiederherstellung der GAN-Expression befindet sich derzeit (2026) in klinischen Phase-I/II-Studien.

Die GAN ist eine schwer progrediente Erkrankung mit ungünstiger Prognose. Die meisten Betroffenen verlieren im zweiten Lebensjahrzehnt die Gehfähigkeit. Die Lebenserwartung ist deutlich verkürzt. Der Tod tritt meist im dritten Lebensjahrzehnt ein, häufig infolge respiratorischer Komplikationen.

• orpha.net – Riesenaxon-Neuropathie, abgerufen am 06.02.2026
• omim.org – Giant Axonal Neuopathy 1, abgerufen am 06.02.2026