Deucravacitinib

Deucravacitinib weist ein Pyridazin-Grundgerüst auf, das an drei Positionen substituiert ist. Der N-Methylaminocarboxamid-Rest trägt an seiner Methylgruppe keine normalen Wasserstoffatome, sondern Deuteriumatome. Aufgrund des "schweren" Wasserstoffs wird der Wirkstoff im Körper langsamer demethyliert.

Die Summenformel lautet C₂₀H₂₂N₈O₃. Der chemische Name ist

• 6-(Cyclopropancarbonylamino)-4-[2-methoxy-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)anilino]-N-(trideuteriomethyl)pyridazin-3-carboxamid (IUPAC)

Die molare Masse beträgt 425,5 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 1,8. Die CAS-Nummer lautet 1609392-27-9. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als weißes bis gelbes Pulver vor, das in Wasser wenig löslich ist.

Deucravacitinib bindet selektiv an die regulatorische Domäne der Tyrosinkinase-2 (TYK2), während JAK1, JAK2 und JAK3 bei therapeutischer Dosierung nicht beeinflusst werden.^[1] Dadurch wird die Wechselwirkung zwischen der regulatorischen und der katalytischen Domäne des Enzyms so beeinflusst, dass eine allosterische Hemmung von TYK2 eintritt. Der nachgeschaltete JAK-STAT-Signalweg kommt so zum Erliegen und mit ihm die Synthese der Interleukine IL-17 , IL-19 und IL-23. Ferner wird der Typ-I-Interferon-Weg gehemmt.^[2]

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 99%. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Resorption. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 bis 3 Stunden erreicht. Das Verteilungsvolumen liegt bei 140 Litern (ca. 2 l/KgKG), die Plasmaproteinbindung bei 82 bis 90%.

Die Biotransformation in der Leber erfolgt über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 zu einem aktiven Metaboliten BMT-153261 mit vergleichbarer Wirksamkeit wie Deucravacitinib. Darüber hinaus kommt es zu einer Metabolisierung durch CYP2B6, CYP2D6, Carboxylesterase (CES) 2 und die Uridinglucuronyltransferase (UGT) 1A9. Die Elimination erfolgt renal und mit den Fäzes mit einer Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden.^[2][3]

Deucravacitinib ist bei mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten indiziert. Die Anwendung in Kombination mit anderen starken Immunsuppressiva wird nicht empfohlen.^[2][4][5]

Deucravacitinib steht in Form von Filmtabletten zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg einmal täglich. Spricht die Therapie nach 24 Wochen nicht an, sollte sie abgebrochen werden.^[3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Deucravacitinib sind:^[2][3]

• Infektionen, v.a. der oberen Atemwege, Herpes-simplex-Virusinfektionen, Herpes zoster
• orale Ulzerationen (Stomatitis, Aphthen)
• Follikulitis, Akne
• Kopfschmerzen
• Übelkeit, Durchfall
• Rhabdomyolyse (Anstieg der Kreatinphosphokinase)
• Störungen der Leberfunktion und der Lipidstoffwechsels (Anstieg der Triglyzeride)

Bis jetzt (2023) sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen bekannt.^[2][3]

• Überempfindlichkeit gegen Deucravacitinib (Angioödem) oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Deucravacitinib sollte bei Patienten mit aktiven oder schweren Infektionen nicht zur Anwendung kommen. Vor Behandlungsbeginn ist eine Tuberkulose auszuschließen.^[2][3]

Die verfügbaren Daten aus Fallberichten über die Anwendung während der Schwangerschaft sind nicht ausreichend, um ein ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder nachteilige mütterliche oder fetale Ergebnisse zu bewerten. Bei entsprechenden tierexperimentellen Studien konnte kein Störung der embryonalen und fetalen Entwicklung bzw. der Organogenese festgestellt werden.^[2]

Deucravacitinib tritt bei laktierenden Ratten in der Milch auf, sodass es als wahrscheinlich anzusehen ist, dass das auch beim Mensch eine Passage in die Muttermilch stattfindet. Es gibt keine Daten über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling. Ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf die Behandlung während der Stillzeit verzichtet werden soll, ist im Einzelfall zu entscheiden.^[2]

Es gibt bisher (2023) keine Erfahrungen über die Folgen einer Überdosierung von Deucravacitinib. Es ist nicht bekannt, ob die TYK2-Hemmung zu Symptomen führen kann, die im Zusammenhang mit einer Hemmung der Januskinase (JAK) bekannt sind (z.B. Herzinfarkt, Schlaganfall, venöse Thromboembolie). Ein spezisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Eine Beschleunigung der Elimination durch Hämodialyse ist nicht wirksam.^[2]

Deucravacitinib wurde 2022 durch die FDA^[6][7] und 2023 durch die EMA^[8] zugelassen.

• L04AA56 - Selektive Immunsuppressiva

• Drugs.com - Deucravacitinib, abgerufen am 17.04.2023
• Drugbank - Deucravacitinib, abgerufen am 17.04.2023
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Deucravacitinib, abgerufen am 07.05.2023
• Gelbe Liste Wirkstoffe - Deucravacitinib, abgerufen am 17.04.2023
• PubChem: 134821691
• MeSH: C000628674