Risperidon

Die chemische Bezeichnung (IUPAC-Name) für Risperidon ist 3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-2methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. Die Summenformel lautet C₂₃H₂₇FN₄O₂.

Da Psychosen biochemisch durch die Wirkung der Neurotransmitter Dopamin und Serotonin unterhalten werden, kann man die Hemmung ihrer Rezeptoren im ZNS therapeutisch nutzen.

Die Wirkung von Risperidon lässt sich dabei auf zwei pharmakologische Effekte zurückführen:

• Die Blockade der 5-HT2-Rezeptoren steigert die dopaminerge Transmission im nigrostriatalen System.
• Die Hemmung der D2-Rezeptoren verringert die dopaminerge Transmission im mesolimbischen System.

Die funktionelle Modulation der D2-Blockade durch den 5-HT2-Antagonismus wird als Grund für ein reduziertes Risiko von extrapyramidalmotorischen Störungen (EPS) gesehen, weshalb Risperidon als "atypisches" Neuroleptikum bezeichnet wird. Es besteht jedoch auch eine Affinität zu anderen Rezeptoren, wie Adrenorezeptoren und Histamin-Rezeptoren, was zusätzliche Nebenwirkungen nach sich zieht.

Die orale Bioverfügbarkeit von Risperidon liegt bei 66 bis 80 Prozent. Der Metabolismus erfolgt unter Beteiligung von Cytochrom P450-Enzymen (CYP2D6, CYP3A4), wobei über CYP2D6 der Metabolismus zu Paliperidon (9-Hydroxy-Risperidon) erfolgt. Rückschlüsse auf den CYP2D6-Genotyp werden durch Betrachtung der Verhältnisse von Risperidon und Paliperidon im Blutplasma nach Risperidonapplikation ermöglicht.

Bei peroraler Applikation beträgt die T_max 1-2 h, das heißt der höchste Plasmaspiegel wird nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertzeit von Risperidon liegt bei circa 3 Stunden, die des aktiven Metaboliten Paliperidon bei circa 24 Stunden.^[1]

• Schizophrenie (mit psychotischen Symptomen wie Wahn und Halluzinationen)
• mäßige bis schwere manische Episoden bei bipolarer Störung
• Psychomotorische Erregungszustände bei Aggressivität im Kindes- und Jugendalter sowie im höheren Lebensalter etwa bei Demenz oder autoaggressivem Verhalten

Off-label wird Risperidon auch bei drogeninduzierten Psychosen (durch Kokain, Amphetamine), Autismus, schweren Persönlichkeitsstörungen, PTBS und Zwangsstörungen eingesetzt.

Der Einsatz bei älteren Menschen mit Demenz wird kritisch bewertet. EMA und FDA warnen vor einem ca. dreifach erhöhten Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall) und einer erhöhten Mortalität (meist infolge von Herzversagen oder Infektionen). Die Behandlung darf nur streng indiziert, zeitlich befristet und unter engmaschiger Überwachung erfolgen.^[2]

Risperidon ist in Form von Filmtabletten in den Dosierungen 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg und 6 mg verfügbar. Darüber hinaus ist in Deutschland eine Lösung zum Einnehmen mit einer Dosierung von 1 mg/ml auf dem Markt.

Risperidon kann wie Paliperidon (aktiver Hauptmetabolit von Risperidon), Olanzapin und Aripiprazol als Depotpräparat mittels intramuskulärer Injektion appliziert werden. Die Injektionen von Risperidon (Risperdal Consta^®) werden in 2-wöchigen Abständen durchgeführt. Die Verabreichung eines Depot-Präparats ist vor allem bei Patienten mit Complianceschwierigkeiten indiziert.

Risperidon wird je nach Indikation unterschiedlich dosiert.

• Bei Schizophrenie erfolgt der Beginn mit 2 mg/Tag. Am zweiten Tag kann die Dosis auf 4 mg erhöht werden. Anschließend wird die Dosis unverändert beibehalten oder bei Bedarf weiter individuell angepasst. Die meisten Patienten profitieren von täglichen Dosen zwischen 4 und 6 mg. Eine Maximaldosis von 16 mg/Tag sollte nicht überschritten werden. Bei älteren Patienten wird deutlich niedriger begonnen (2 x 0,5 mg/Tag) und in 0,5-mg-Schritten langsam auf 2 x 1–2 mg/Tag titriert.
• Bei Manie wird ebenfalls mit 2 mg/Tag gestartet und in 1-mg-Schritten bis maximal 6 mg/Tag gesteigert.
• Bei Alzheimer-bedingten Aggressionen liegt die Initialdosis bei 2 x 0,25 mg/Tag mit langsamer Steigerung bis 2 x 0,5 mg/Tag (maximal 2 x 1 mg/Tag, Behandlungsdauer i. d. R. ≤ 6 Wochen).
• Bei Verhaltensstörungen im Kindes- und Jugendalter erfolgt eine gewichtsadaptierte Dosierung mit niedriger Initialdosis (0,25–0,5 mg/Tag) und vorsichtiger Titration in kleinen Schritten.^[3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die Nebenwirkungen sind häufig dosisabhängig:

• EPS: Bei Dosen über 6 mg/Tag steigt das Risiko für Parkinsonoid, Akathisie und Dystonie deutlich an.
• Metabolisches Syndrom: Häufige Gewichtszunahme, Anstieg der Blutzuckerspiegel (Diabetes mellitus) und Veränderungen der Blutfettwerte.
• Endokrinium: Ausgeprägte Hyperprolaktinämie, die zu Galaktorrhö, Gynäkomastie, Zyklusstörungen, Libidoverlust und sexueller Dysfunktion führen kann.
• Kardiovaskulär: Orthostatische Hypotonie, Tachykardie und sehr selten QT-Verlängerungen.
• Zerebrovaskulär: Erhöhtes Risiko für transitorische ischämische Attacken (TIA) und Schlaganfälle, insbesondere bei älteren Patienten.
• Vigilanz: Sedierung

Unter der Therapie mit Risperidon kann ein erhöhtes Suizidrisiko bestehen.

Risperidon kann – wie viele Antipsychotika – Wechselwirkungen mit Wirkstoffen verursachen, die das QT-Intervall verlängern. Dazu zählen insbesondere:

• Antiarrhythmika: Chinidin, Procainamid, Propafenon, Amiodaron, Sotalol
• Antidepressiva: trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin), tetrazyklische Antidepressiva (z.B. Maprotilin)
• Weitere Wirkstoffe: einige Antihistaminika, andere Antipsychotika, Antimalariamittel (z.B. Chinin, Mefloquin) sowie Substanzen, die Elektrolytstörungen oder Bradykardien begünstigen.

Risperidon antagonisiert die Wirkung von Levodopa und anderen Dopaminagonisten. In Kombination mit Antihypertensiva kann es zu einer klinisch relevanten Hypotonie kommen.

Die Plasmakonzentration von Risperidon wird beeinflusst durch:

• CYP3A4-Induktoren (↓ Plasmaspiegel): Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital
• CYP3A4-Inhibitoren (↑ Plasmaspiegel): Fluoxetin, Paroxetin, Verapamil

Weitere Wirkstoffe wie Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und einige Betablocker können ebenfalls die Plasmaspiegel erhöhen.

Erhöhte Bioverfügbarkeit besteht bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin und Ranitidin.

Die Kombination mit zentral dämpfenden Substanzen wie Alkohol, Opioiden, Antihistaminika oder Benzodiazepinen ist nur mit Vorsicht angezeigt. Paliperidon sollte nicht gleichzeitig mit oral appliziertem Risperidon verabreicht werden.

• Überempfindlichkeit gegen Risperidon oder Paliperidon

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit erhöhtem Schlaganfallrisiko, kardiovaskulären Erkrankungen, familiärer QT-Zeitverlängerung, Morbus Parkinson, vorbestehender Hyperprolaktinämie, prolaktinabhängigen Tumoren oder Krampfanfällen in der Anamnese.

Während einer Schwangerschaft sollte Risperidon nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.