Metabolische Hyperferritinämie

Die Eisenspeicher sind bei metabolischer Hyperferritinämie normal bis mäßig erhöht und erreichen in der Regel nicht das Ausmaß einer Hämochromatose. Die Transferrinsättigung ist typischerweise normal; eine persistierend deutlich erhöhte Transferrinsättigung schließt die Diagnose aus.^[1]

Ferritin ist das wichtigste intrazelluläre Eisenspeicherprotein und dient im Serum als Marker für den Eisenstoffwechsel. Gleichzeitig ist Ferritin ein Akute-Phase-Protein, sodass erhöhte Werte nicht automatisch eine Eisenüberladung anzeigen. Bei metabolischer Dysfunktion entstehen erhöhte Ferritinwerte sowohl durch Veränderungen des Eisenstoffwechsels als auch durch metabolische und inflammatorische Prozesse.

Der Begriff wurde 2023 in einem internationalen Konsensuspapier als Oberbegriff eingeführt. Er löst ältere, uneinheitlich definierte Bezeichnungen wie das insulinresistenzassoziierte hepatische Eisenüberladungssyndrom ab. Das Dysmetabolic Iron Overload Syndrome (DIOS) bezeichnet seither nur noch die am stärksten ausgeprägte Form des Spektrums.^[1]

Eine Hyperferritinämie findet sich bei etwa 6 bis 19 % scheinbar gesunder Personen, mit deutlichen Unterschieden zwischen ethnischen Gruppen.^[1]

Bei MASLD ist sie erheblich häufiger. Eine Metaanalyse von 16 Studien mit knapp 50.000 Patienten ermittelte eine gepoolte Prävalenz von rund 26 %, mit den höchsten Werten in asiatischen und den niedrigsten in nordamerikanischen Kohorten.^[2]

Ob sich bei metabolischer Dysfunktion eine Hyperferritinämie entwickelt, hängt von genetischen Anlagen und erworbenen Faktoren ab. Nicht alle Betroffenen mit hepatischer Steatose oder Insulinresistenz weisen erhöhte Ferritinwerte auf. Risikofaktoren sind u.a.:

• männliches Geschlecht
• höheres Lebensalter
• moderater Alkoholkonsum
• bestimmte Genvarianten (z.B. HFE, PCSK7)

Der systemische Eisenhaushalt wird über die Achse aus Hepcidin und Ferroportin reguliert. Hepcidin bindet Ferroportin, führt zu dessen Abbau und drosselt so den Eisenausstrom aus Enterozyten und Makrophagen.

Im Gegensatz zur hereditären Hämochromatose ist die Hepcidinantwort auf erhöhte Eisenspeicher bei metabolischer Hyperferritinämie weitgehend erhalten. Die Störung ist subtiler: Ein Überschuss an freien Fettsäuren vermindert die Fähigkeit von Hepcidin, die intestinale Eisenresorption zu begrenzen, und steigert gleichzeitig die hepatische Eisenaufnahme. Da die Hepcidinregulation grundsätzlich funktioniert, wird Eisen bevorzugt in ferroportinreichen Kupffer-Zellen zurückgehalten – anders als bei der Hämochromatose, die vorwiegend die Hepatozyten betrifft.^[1]

In dem Zusammenhang kommt es zu:

• Lipotoxizität bei hepatischer Steatose mit Induktion der Ferritinsynthese
• niedriggradige chronische Entzündung mit Herunterregulation von Ferroportin
• Bildung reaktiver Sauerstoffspezies mit Begünstigung von Ferroptose und Fibrogenese
• Eisenakkumulation im Fettgewebe mit gestörter Adiponektin-Sekretion
• verminderte Ferroxidaseaktivität des Coeruloplasmins

Über diesen Weg kann eine Eisenüberladung die Insulinresistenz verstärken und den Übergang von der Steatose zur Steatohepatitis und Leberfibrose beschleunigen.^[1]

Die metabolische Hyperferritinämie verursacht selbst keine spezifischen Beschwerden und wird meist als Zufallsbefund erhoben. Das klinische Bild wird von den assoziierten kardiometabolischen und hepatologischen Erkrankungen bestimmt.

Die Diagnose ergibt sich aus der Kombination einer persistierenden Hyperferritinämie mit Zeichen einer metabolischen Dysfunktion und dem Ausschluss anderer relevanter Ursachen. Die Kriterien der metabolischen Dysfunktion sind der Definition der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Fettlebererkrankung (MAFLD) nachgebildet, ergänzt um den Nachweis einer Steatose sowie um Ausschlüsse für manifeste Entzündung und hohen Alkoholkonsum.

Nach dem internationalen Konsensus von 2023 müssen zwei Bedingungen erfüllt sein:

• Serum-Ferritin >300 µg/l (entspricht ng/ml) bei Männern bzw. >200 µg/l bei Frauen
• zusätzlich mindestens eines der folgenden Kriterien:
  • Nachweis einer hepatischen Steatose (Biopsie, Bildgebung, kontrollierte Attenuationsmessung oder validierte Scores)
  • Diabetes mellitus Typ 2 und/oder Adipositas (bei europäischer Herkunft BMI > 30 kg/m²)
  • mindestens zwei Merkmale einer insulinresistenzassoziierten Stoffwechselstörung: Übergewicht (BMI > 25 kg/m²) oder erhöhter Taillenumfang (> 102 cm bei Männern, >88 cm bei Frauen), Triglyceride > 150 mg/dl, HDL-Cholesterin < 45 mg/dl (Männer) bzw. < 55 mg/dl (Frauen), Nüchternglukose > 100 mg/dl, Blutdruck > 130/85 mmHg oder antihypertensive Therapie, HOMA-IR > 2,7

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Folgende Konstellationen schließen die Diagnose aus:

• gesicherte Hämochromatose oder erhöhte Eisenspeicher mit persistierender Transferrinsättigung >50 %
• andere genetische Eisenstoffwechselstörungen, eisenbeladende Anämien, hämolytische Erkrankungen
• Anämie, sofern nicht mild und durch Thalassämie-Trait oder andere Hämoglobinvarianten bedingt
• hoher Alkoholkonsum (> 60 g/d bei Männern, > 40 g/d bei Frauen in den letzten 6 Monaten)
• Transfusionen oder intravenöse Eisentherapie in den letzten 5 Jahren
• terminale Niereninsuffizienz bzw. Dialyse
• andere Formen der sekundären Eisenüberladung

Heterozygote Varianten, die Eisenstoffwechsel oder Erythropoese beeinflussen, gelten ausdrücklich nicht als Ausschlusskriterium – sie zählen zu den Risikofaktoren der metabolischen Hyperferritinämie.

Zur initialen Einordnung sind insbesondere folgende Parameter hilfreich:

Bei Verdacht auf relevante hepatische Eisenakkumulation dient die quantitative Magnetresonanztomographie (MRT) der nichtinvasiven Bestimmung des Lebereisengehalts. Bevorzugtes Verfahren ist die R2\*-Relaxometrie; T2- bzw. R2-Relaxometrie sind akzeptable Alternativen. Steht eine MRT zur Verfügung, hat die Gewebeeisenbestimmung bei der Graduierung Vorrang vor dem Ferritinwert.

Eine Leberbiopsie ist für die Diagnose einer metabolischen Hyperferritinämie oder eines DIOS nicht erforderlich. Sie kann jedoch bei anderer hepatologischer Indikation sinnvoll sein.^[1]

Der internationale Konsensus schlägt ein dreistufiges Modell vor. Das Spektrum reicht von einer Hyperferritinämie ohne relevante Eisenakkumulation bis zur ausgeprägten dysmetabolischen Eisenüberladung.

Die Graduierung soll nach Möglichkeit erst nach mindestens 3 Monaten strukturierter Lebensstilintervention erfolgen, da das Serum-Ferritin auf Gewichtsreduktion, Ernährungsumstellung und Alkoholkarenz anspricht.^[1]

Die Diagnose eines DIOS setzt den nichtinvasiven Nachweis erhöhter hepatischer Eisenspeicher voraus. Liegt keine Bildgebung vor, kann ab einem Ferritinwert >550 µg/l nach Lebensstilintervention eine Eisenakkumulation vermutet werden.^[1]

Eine erhöhte Ferritinkonzentration ist unspezifisch. Wichtige Differentialdiagnosen sind:

• Hämochromatose
• akute oder chronische Entzündung
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose, Makrophagenaktivierungssyndrom, adulter Morbus Still
• Infektion
• Lebererkrankung
• Alkoholkonsum
• Malignom
• Hämolyse

Die metabolische Hyperferritinämie unterscheidet sich in mehreren Punkten von der klassischen hereditären Hämochromatose.^[3]

Die Behandlung richtet sich primär gegen die zugrunde liegende metabolische Dysfunktion. Wichtige Maßnahmen sind:

• Gewichtsreduktion bei Übergewicht bzw. Adipositas
• regelmäßige körperliche Aktivität und Ernährungsumstellung
• Behandlung von Insulinresistenz bzw. Diabetes mellitus Typ 2
• Therapie einer Dyslipidämie und einer arteriellen Hypertonie
• Reduktion eines erhöhten Alkoholkonsums
• Verlaufskontrolle von Ferritin, Transferrinsättigung und Leberwerten

Eine Aderlasstherapie allein aufgrund eines erhöhten Ferritinwertes ist nicht indiziert. Außerhalb klinischer Studien kommt eine Eisendepletion nur bei Grad 3 mit gesicherter ausgeprägter hepatischer Eisenakkumulation und begleitender Steatohepatitis oder klinisch signifikanter Leberfibrose in Betracht, die auf die Basistherapie nicht anspricht. Der Nutzen der Eisendepletion ist bislang nicht belegt.^[1]

Merke: Eine Blutspende ist bei metabolischer Hyperferritinämie nicht grundsätzlich kontraindiziert, sofern kardiovaskuläre Risikofaktoren kontrolliert sind, kein Organschaden vorliegt und keine sonstigen Gegenanzeigen bestehen; die Eignung sollte jedoch im Zweifel mit dem behandelnden Arzt abgeklärt werden.

• AWMF S2k-Leitlinie nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (DGVS, AWMF-Registernummer 021-025), abgerufen am 28.08.2026