HFE-Gen

Das HFE-Gen besteht aus 7 Exons, die einen Informationsgehalt von 12 kb haben. Das vom HFE-Gen kodierte HFE-Protein setzt sich aus 343 Aminosäuren zusammen. Es besteht aus mehreren Komponenten, u.a. einem Signalpeptid, einer extrazellulären Binderegion für den Transferrinrezeptor, einer Transmembrandomäne und einem kurzen zytoplasmatischen Schwanz. Die Expression des Proteins unterliegt dem alternatives Spleißen, sodass verschiedene Transkripte entstehen.

Das Hereditäre-Hämochromatose-Protein bildet einen Komplex mit β2-Mikroglobulin und dem Transferrinrezeptor 1 (TfR1). Dadurch beinflusst es die Interaktion zwischen Transferrin und TfR1 und reguliert so die Eisenaufnahme der Zelle.

Für das HFE-Gen sind unterschiedliche Mutationen bekannt, die distinkte Krankheitsbilder auslösen. Weiterhin ist das HFE-Gen mit Suszeptibilitäten für Alzheimer-Erkrankung, Porphyria cutanea tarda und Porphyria variegata assoziiert.

C282Y-Mutation

Eine homozygote C282Y-Mutation ist in Nordeuropa für über 90 % der Fälle von hereditärer Hämochromatose ursächlich. Bei ihr ist Cystein an Position 282 gegen Tyrosin ausgetauscht. Die Mutation verhindert die Komplexbildung, sodass das Protein intrazellulär verbleibt. Die Folge ist eine reduzierte Transferrinrezeptor-vermittelte Eisenaufnahme in den Enterozyten. Dadurch wird der divalente Metalltransporter (DMT1) im intestinalen Bürstensaum hochreguliert und mehr Eisen resorbiert. Dies führt zur Eisenüberladung des Körpers mit Gewebezerstörung.

Neben homozygoten Mutationen können auch compound-heterozygote Mutationen für eine Hämochromatose verantwortlich sein, z.B. C282Y kombiniert mit einer H36D-Mutation (siehe unten).

H63D-Mutation

Eine H63D-Mutation kommt mit bis zu 15 % relativ häufig heterozygot in der Normalbevölkerung vor. Sie stellt bei einem nutritiven Eisenmangel wahrscheinlich einen evolutionären Selektionsvorteil dar und führt bei Männern zu einer höheren Hämoglobinkonzentration.

Die Bedeutung einer homozygoten Mutation (H63D/H63D) wird in der Literatur unterschiedlich eingeordnet. Sie hat nur eine geringe Penetranz und führt nur bei Vorliegen weiterer Faktoren zu einem erhöhten Hämochromatoserisiko.^[1]

• OMIM Entry HFE Gene, abgerufen am 09.07.2019