Ganaxolon

Ganaxolon ist ein synthetisches Methylanalogon des endogenen Neurosteroids Allopregnanolon mit der Summenformel C₂₂H₃₆O₂.^[1]

Strukturformel Ganaxolon

Der genaue Wirkmechanismus von Ganaxolon ist unbekannt. Möglicherweise moduliert der Wirkstoff im ZNS synaptische und extrasynaptische GABA-A-Rezeptoren und normalisiert durch Hyperpolarisation die Erregbarkeit bestimmter Neurone.^[1]

Ganaxolon wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 bis 3 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 99 %, das Verteilungsvolumen 580 Liter (ca. 8 l/kgKG). Die Biotransformation in der Leber erfolgt über die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5 sowie CYP2B6, CYP2C19 und CYP2D6. Anschließend erfolgt eine Glucuronidierung über die UGT-Isoenzyme UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15; die entstehenden Metaboliten sind pharmakologisch nicht aktiv.

Die Elimination erfolgt zu 55 % mit der Fäzes (nur 2 % unverändert) und zu 18 % mit dem Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Steady state 8 bis 10 Stunden, terminal 34 Stunden. Die Metaboliten können eine Halbwertszeit von bis zu 230 Stunden aufweisen.^[1][2]

Ganaxolon ist indiziert als Zusatzbehandlung von epileptischen Anfällen im Zusammenhang mit einer CDKL5-Mangelerkrankung (CDD) bei Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren.^[3] Bei Jugendlichen, bei denen ein eindeutiger Nutzen der Behandlung nachgewiesen wurde, kann die Behandlung bis ins Erwachsenenalter fortgesetzt werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit des Behandlungsbeginns bei Patienten über 17 Jahren ist bislang (2026) nicht erwiesen. Ein Behandlungsbeginn bei Erwachsenen wird nicht empfohlen.^[2]

Ganaxolon wird oral in Form einer Suspension verabreicht. Das Medikament muss zu oder kurz nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Suspension darf vor der Anwendung nicht mit Nahrungsmitteln oder Getränken vermischt werden.

Das genaue Dosierungsschema ist abhängig vom Körpergewicht des Patienten; die Dosisanpassung erfolgt in wöchentlichen Abständen:^[2]

• Körpergewicht ≤ 28 kg: Anfangsdosis dreimal täglich 6 mg/kgKG (1. Woche) bis 21 mg/kgKG (ab 4. Woche)
• Körpergewicht ≥ 28 kg: Anfangsdosis dreimal täglich 150 mg (1. Woche) bis 600 mg (ab 4. Woche)

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist die Ganaxolon-Exposition erhöht; für diese Patientengruppe wird eine Dosisanpassung empfohlen.^[2]

Bei einem Abbruch der Behandlung sollte die Dosis schrittweise verringert werden:^[2]

• Körpergewicht ≤ 28 kg: Gesamttagesdosis alle vier Tage um 15 mg/kg verringern
• Körpergewicht ≥ 28 kg: Gesamttagesdosis alle vier Tage um 450 mg verringern

Das abrupte Absetzen ist mit dem Risiko einer erhöhten Anfallsfrequenz und eines Status epilepticus verbunden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Ganaxolon sind:^[1][2][4]

• Somnolenz und Sedierung
• Pyrexie
• Hypersalivation
• Saisonale Allergie

Bei Antiepileptikaeinsatz wurde in verschiedenen Indikationen über suizidales Verhalten und Suizidgedanken berichtet; eine Metaanalyse placebokontrollierter Studien zeigte ein geringfügig erhöhtes Risiko. Auch für Ganaxolon kann ein entsprechendes Risiko nicht ausgeschlossen werden, sodass Betreuungspersonen auf entsprechende Anzeichen achten sollten.^[2]

Bei der Anwendung bei Kleinkindern kann durch den Hilfsstoff Benzylalkohol ein sogenanntes Gasping-Syndrom ausgelöst werden. Durch die Anhäufung der aus Benzylalkohol entstehenden Benzoesäure kann es zu neurologischen Störungen mit Krampfanfällen, metabolischer Azidose plus Anionenlücke, intraventrikulären Blutungen, schweren Atemstörungen, kardiovaskulärem Schock und Nierenversagen kommen.^[5] Benzylalkohol selbst kann zudem allergische Reaktionen hervorrufen. Die ebenfalls enthaltenen Hilfsstoffe Natriumbenzoat und Benzoesäure können bei Neugeborenen bis zu einem Alter von vier Wochen eine Gelbsucht verstärken. Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat können Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Spätreaktionen auslösen.^[2]

Aufgrund der sedierenden Wirkung dürfen die Patienten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin oder Johanniskraut muss vermieden werden. Sie können die Ganaxolon-Exposition und damit die Wirksamkeit verringern. Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol erhöhen die Ganaxolon-Exposition, ohne die maximale Plasmakonzentration relevant zu beeinflussen. Veränderungen durch schwache oder moderate CYP3A4-Inhibitoren gelten als klinisch nicht relevant. Bei gleichzeitiger Verabreichung von UGT-Inhibitoren (z. B. Valproat) kann eine Dosisanpassung von Ganaxolon und/oder des UGT-Hemmers erforderlich sein.^[2]

Wirkstoffe, die das zentrale Nervensystem (ZNS) dämpfen (z. B. Hypnotika, Antiepileptika, Opioide, Antidepressiva) und Alkohol können die sedierenden Nebenwirkungen von Ganaxolon verstärken. Ein Verzicht auf Alkoholkonsum während der Behandlung ist ratsam.^[2]

• Überempfindlichkeit gegen Ganaxolon oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

Ganaxolon besitzt Missbrauchspotenzial und ist in den USA als Schedule-V-Substanz eingestuft. Grundlage dieser Einstufung ist eine Studie, in der Ganaxolon euphorisierende Wirkungen zeigte. Sie waren jedoch geringer ausgeprägt als unter Lorazepam.

Tierexperimentelle Daten zeigen, dass es nach abruptem Absetzen zu Entzugserscheinungen kommen kann.^[6] Zum Beenden der Behandlung ist daher ein Ausschleichen ratsam, sofern kein sofortiges Absetzen medizinisch erforderlich ist.

Da keine ausreichenden Daten zur Beurteilung der Reproduktionstoxizität vorliegen, wird die Anwendung von Ganaxolon während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Kontrazeption nicht empfohlen.

Ganaxolon und seine Metaboliten treten in die Muttermilch über, wobei 4-mal höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma gemessen wurden. Es ist nicht bekannt, ob Ganaxolon Auswirkungen auf gestillte Neugeborene hat. Ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf die Behandlung während der Stillzeit verzichtet werden soll, ist im Einzelfall zu entscheiden.^[2]

Es liegen keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung mit Ganaxolon vor. Aufgrund des pharmakologischen Profils sind ausgeprägte ZNS-depressive Wirkungen zu erwarten. Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion unter Intubationsschutz (wegen der Aspirationsgefahr) erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung; großes Verteilungsvolumen) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.

Die Europäische Kommission erteilte Ganaxolon am 26. Juli 2023 die zentrale Zulassung in der EU (ATC-Code N03AX27); in den USA erfolgte die Zulassung bereits im März 2022.^[2] Die Markteinführung in Deutschland erfolgte im Juli 2026.

• Strukturformel Ganaxolon CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication, by Benff

• Drugs.com - Ganaxolone. Abgerufen am 15.08.2023
• Drugbank - Ganaxolone. Abgerufen am 15.08.2023
• PubChem: 6918305
• MeSH: 67105051