Encorafenib

Encorafenib ist ein Serin/Threonin-Kinase-Hemmer aus der Klasse der BRAF-Inhibitoren. Der Arzneistoff wird in der Onkologie zur Behandlung von malignen Melanomen mit einer BRAF-V600-Mutation angewendet.^[1]

Die Summenformel von Encorafenib lautet C₂₂H₂₇Cl₁F₁N₇O₄S₁ und das Molekulargewicht beträgt 540,01 g/mol.^[2]

Strukturformel von Encorafenib

Encorafenib hemmt selektiv das Protoonkogen BRAF, das bei einigen malignen Tumoren in mutierter Form vorliegt. BRAF spielt eine wichtige Rolle im Ras/Raf/MAPK-Signalweg, der an der Steuerung des Zellwachstums beteiligt ist. Eine Mutation im BRAF-Gen kann eine Überaktivität des Signalwegs auslösen, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und damit zur malignen Transformation der Zelle führt.

Durch Bindung an das durch Mutation veränderte BRAF werden von diesem Signalweg abhängige Transkriptionsfaktoren nicht mehr aktiviert und es kommt zum Abbruch der Transkription. Die Proliferation der Tumorzellen wird gehemmt und der onkogene Signalweg unterbrochen.

Encorafenib zeigt eine hemmende Wirkung gegen BRAF V600E, V600D, V600K und gegen CRAF-Enzyme (RAF-1).^[1]

Encorafenib wird in Kombination mit ?Binimetinib, einem MEK-Inhibitor, eingesetzt. Die Kombination führt zu einer Hemmung des MAPK-Signalwegs an zwei Positionen, was zu einer Erhöhung der antineoplastischen Aktivität führt. Darüber hinaus wird durch die Kombination die Resistenzentwicklung verlangsamt.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration beträgt nach der oralen Einnahme von Encorafenib etwa 2 Stunden. Der Steady State wird nach rund 15 Tagen erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit von Encorafenib liegt bei rund 6 Stunden.^[1]

Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC₅₀) von Encorafenib gegen BRAF V600E liegt bei 0,35 nM. Die Dissoziationshalbwertszeit ist größer als 30 Stunden.

• Kombinationstherapie mit Binimetinib von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

Voraussetzung für die Anwendung ist der Nachweis einer BRAF-V600-Mutation durch Sequenzierung des Tumorgenoms.^[1]

Der Arzneistoff ist in Form von Hartkapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 oder 75 mg erhältlich.^[1]

Die empfohlene Dosis Encorafenib beträgt 450 mg einmal täglich.^[1] Die Einnahme kann unabhängig von den Mahzeiten erfolgen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Folgende Nebenwirkungen treten unter der Einnahme von Encorafenib sehr häufig (≥ 1:10) oder häufig (≥ 1:100) auf:^[1]

• gutartige und bösartige Neubildungen: Papillom, Melanom
• Stoffwechsel: verminderter Appetit
• Nervensystem: Kopfschmerzen, Neuropathie, Dysgeusie
• Blutsystem: Anämie
• Immunsystem: Überempfindlichkeit
• Psyche: Insomnie
• Herz: Tachykardie
• Gastrointestinaltrakt: Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pankreatitis
• Haut/ Unterzellgewebe: Hyperkeratose, Haarausfall, Exanthem, Hand-Fuß-Syndrom, Pruritus, Erythem, Dermatitis
• Skelettmuskulatur: Arthralgie, Myalgie, Arthritis
• Nieren und Harnwege: Nierenversagen
• Allgemein: Fatigue, Pyrexie
• Labormedizinisch: Anstieg von ALT, AST, CPK und Lipase

Encorafenib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert und soll daher nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden. Encorafenib ist sowohl ein Inhibitor als auch Induktor von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung mit von CYP3A4-Substraten sollte ebenfalls mit Vorsicht erfolgen.^[1]

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff ^[1]

Encorafenib ist in der EU seit Ende September 2018 zugelassen und wird durch den Hersteller Pierre Fabre vermarktet.

Der Zusatznutzen einer Therapie mit Encorafenib wird derzeit durch den G-BA und das IQWiG geprüft. Ergebnisse sind im Frühjahr 2019 zu erwarten.^[3]

Die Kosten für die Therapie mit Binimetinib und Encorafenib belaufen sich auf rund 500 € pro Therapietag.^[4]