Narkolepsie

Die Prävalenz der Narkolepsie wird auf 25–50/100.000 Einwohner geschätzt, die Inzidenz auf 0,5–1/100.000/Jahr. Die genauen Zahlen sind jedoch unbekannt, da die Erkrankung vermutlich unterdiagnostiziert ist. Die Latenz vom Erstsymptom bis zur Diagnosestellung beträgt durchschnittlich 5–15 Jahre.^[1]

Die ersten Symptome treten, je nach Ursache, bis zur fünften Lebensdekade auf. Etwa 20 % der Erstmanifestationen zeigen sich schon in den ersten 10 Lebensjahren. Männer sind häufiger betroffen.^[2]

Die Narkolepsie wird zu den Schlaf-Wach-Störungen gezählt. Man unterscheidet zwischen folgenden Formen:

• primäre Narkolepsie:
  • Typ 1: Narkolepsie mit Kataplexie (80–90 %) durch Orexin-Mangel
  • Typ 2: Narkolepsie ohne Kataplexie
• sekundäre Narkolepsie: bei strukturellen Läsionen von Hypothalamus oder Hirnstamm, z.B. bei Trauma, Ischämie, Tumor, Enzephalitis, multipler Sklerose, Neurosarkoidose oder Morbus Parkinson.

Die genaue Ursache der Narkolepsie ist derzeit (2026) unklar.

Die Narkolepsie hat die stärkste bekannte HLA-Assoziation. Bei > 90 % der Patienten mit Narkolepsie Typ 1 und 50 % mit Typ 2 findet sich HLA-DQB1*0602, das in der Allgemeinbevölkerung mit einer Häufigkeit von 12–30 % auftritt. Weiterhin kann z.T. eine Assoziation zu HLA-DRB1*1501 festgestellt werden.

Eine familiäre Narkolepsie ist sehr selten.

Verschiedene Umwelteinflüsse können mögliche Auslöser der Narkolepsie sein, z.B.:

• Streptokokkeninfektionen: Assoziation zu Antistreptolysin-O-Antikörpern
• Influenzainfektion: Anstieg der Diagnose einer Narkolepsie nach Epidemien
• Impfstoff gegen Influenza-A-(H1N1) (Pandemrix^®)

Die Bedeutung der exogenen Faktoren sowie ihr Pathomechanismus sind weitgehend unklar.

Die genaue Pathophysiologie der Narkolepsie ist bisher (2026) nicht vollständig verstanden. Bei der Narkolepsie Typ 1 scheint es sich um eine Autoimmunreaktion (molekulare Mimikry) zu handeln. Dabei führen T-Zellen zum Untergang von Neuronen im Hypothalamus, die Hypocretine (Orexine) produzieren.

Hypocretine sind Polypeptide, die verschiedene Bahnen der Formatio reticularis beeinflussen, die für den allgemeinen Grad der ZNS-Aktivierung (Arousal) verantwortlich sind. Sie regulieren das Schlaf-Wach-Verhalten, indem sie lange Wachepisoden fördern und den REM-Schlaf unterdrücken. Weiterhin finden sich Störungen in cholinergen, noradrenergen und histaminergen Transmittersystemen.

Bei der Narkolepsie Typ 2 findet sich keine erniedrigte sondern eine normale Hypocretinkonzentration im Liquor.

Bei ca. 2/3 der Patienten mit Narkolepsie treten die Symptome akut auf, während sie sich bei den restlichen Betroffenen schleichend entwickeln.

Hauptsymptom der Narkolepsie ist eine exzessive Tagesschläfrigkeit mit imperativem Schlafdrang. Entsprechend kommt es bei den Patienten zu ungewollten, nicht unterdrückbaren Schlafattacken. Sie treten insbesondere in monotonen Situationen, aber auch während sozialen Interaktionen (z.B. beim Essen oder im Gespräch) auf. Nach der Schlafepisode zeigt sich meist eine deutliche Erholung, bis es erneut zur Schläfrigkeit kommt. Bei Kleinkindern kann sich die Narkolepsie auch in Form von verlängertem nächtlichem Schlafbedarf als reaktive Hyperaktivität manifestieren.

Hinzu kommen bei den meisten Patienten kataplektische Anfälle. Sie werden typischerweise durch starke Emotionen wie Lachen, Freude, Überraschung oder Ärger ausgelöst. Der plötzliche Verlust des Muskeltonus bei vollem Bewusstsein hält für Sekunden bis 2 Minuten an und kann zu Sturzeignissen führen. Auch einseitige und inkomplette Kataplexien sind möglich und zeigen sich z.B. durch verwaschene Sprache, Schließen der Augenlider, nach-vorn-Kippen des Kopfes oder durch komplettes Verharren. Während der Kataplexie besteht eine Areflexie. Inkomplette Kataplexien werden im Diagnoseprozess nicht selten übersehen.

Narkoleptiker erleiden in ca. 50 % d.F. visuelle, akustische oder taktile Halluzinationen beim Einschlafen (hypnagog) oder beim Aufwachen (hypnopomp). Diese kurzfristigen "Traumepisoden" treten aber auch bei bis zu 20 % der Schlafgesunden auf und sind dann ohne Krankheitswert.

Ebenfalls ca. 50 % der Narkoleptiker weisen Schlafparalysen bzw. Wachanfälle auf. Dabei zeigt sich eine komplette Muskelatonie bei vollem Bewusstsein beim Einschlafen bzw. direkt nach dem Aufwachen. Die Patienten können sich dabei weder bewegen noch sprechen. Schlaflähmungen treten auch bei bis zu 20 % der Schlafgesunden auf und sind dann ohne Krankheitswert.

Zu den weiteren möglichen Symptomen zählen:

• automatisches Verhalten: stereotypes Fortsetzen begonnener Handlungen ohne bewusste Wahrnehmung und ohne Erinnerung daran
• Fragmentierung des Nachtschlafs: zahlreiche lange Wachphasen und frühes morgendliches Erwachen, ggf. assoziiert mit periodischen Beinbewegungen (PLM), Parasomnien, REM-Schlaf-Verhaltensstörungen oder obstruktivem Schlafapnoesyndrom (OSAS). Die Folge ist eine Verstärkung der Tagesschläfrigkeit
• Gewichtszunahme
• Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen
• Depression
• Potenzstörungen
• Kopfschmerzen

Grundlegend für die Diagnose einer Narkolepsie sind eine ausführliche Anamnese sowie eine körperliche Untersuchung. Die Kataplexie ist diagnostisch sehr hilfreich, da sie bei fast keiner anderen Krankheit auftritt. Zur schlafmedizinischen Anamnese können strukturierte Fragebögen verwendet werden, z.B. der Epworth Sleepiness Scale (ESS) bzw. für Kinder ESS-K.^[3]

Bei der Aktigraphie werden nicht-invasiv über ein am Handgelenk getragenes Gerät Bewegungen, Helligkeit und Umgebungstemperatur gemessen, sodass Aktivitäts- und Ruhezyklen bzw. indirekt Schlafdauer und Schlaf-Wach-Rhythmus beurteilt werden können. Alternativ kommen Schlaf-Wach-Protokolle in Frage, in denen die Schlaf-Wach-Phasen festgehalten werden. Durch diese Methoden soll die Schlafhygiene geprüft und ein Schlafmangel ausgeschlossen werden.

Zur Basisdiagnostik gehört außerdem eine Polysomnographie (PSG). Bei der nächtlichen PSG im Schlaflabor werden Hirnströme mittels Elektroenzephalographie (EEG), Augenbewegungen mittels Elektrookulographie (EOG) und Muskelaktivität mittels Elektromyographie (EMG) gemessen. Zusätzlich werden Atemfluss, Atempausen, Sauerstoffsättigung im Blut, Herzfrequenz, Schnarchgeräusche und Atembewegungen von Thorax und Abdomen registriert. Die Untersuchung dient der Beurteilung der Schlafdauer, Schlafstruktur, dem Ausschluss von anderen Schlafstörungen sowie dem Nachweis von Narkolepsie-typischen Befunden.

Am Tag nach der nächtlichen PSG wird meist der multiple Schlaflatenztest (MSLT) durchgeführt. Er dient der Objektivierung der Einschlafneigung und umfasst üblicherweise fünf Schlafgelegenheiten im Abstand von jeweils zwei Stunden. Der Patient liegt dabei in einem abgedunkelten, ruhigen Raum und soll versuchen einzuschlafen. Tritt innerhalb von 20 Minuten kein Schlaf ein, wird die jeweilige Testphase beendet. Schläft der Patient ein, wird die Aufzeichnung in der Regel noch 15 Minuten fortgeführt. Psychoaktive Medikamente sollten eine Woche, Antidepressiva 3 Wochen vor Durchführung abgesetzt werden.

Der multiple Wachhaltetest (MWT) erfasst die Fähigkeit des Patienten, unter standardisierten Bedingungen wach zu bleiben, und kann insbesondere zur Therapiekontrolle oder bei sicherheitsrelevanten Fragestellungen eingesetzt werden.

Typische Befunde bei Narkolepsie sind:

• verkürzte mittlere Einschlaflatenz: Einschlafen ≤ 8 Minuten nach dem Hinlegen
• SOREMP (Sleep-Onset-REM-Periode): REM-Latenz ≤ 15 Minuten nach dem Einschlafen in mindestens 2 der 5 Testphasen. Wurde in der nächtlichen PSG bereits eine SOREM nachgewiesen, reicht eine weitere Periode während der Testphasen. Beim Gesunden tritt REM-Schlaf i.d.R. erst nach 60 Minuten auf.

Eine HLA-Typisierung zum Nachweis von HLA-DQB1*0602 und -DRB 1*1501 ist möglich. Dabei muss berücksichtigt werden, dass ein Nachweis keinesfalls eine Narkolepsie beweist und umgekehrt das Fehlen kein Ausschlusskriterien ist.

Weiterhin sollten zum Ausschluss von strukturellen Ursachen eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels sowie zur Abgrenzung einer Epilepsie ein EEG angefertigt werden. In unklaren Fällen kann eine Liquoruntersuchung mit Messung der Hypocretinkonzentration erwogen werden.

Zur Diagnose einer Narkolepsie können folgende Kriterien angewendet werden:

• Tagesschläfrigkeit mit imperativer Einschlafneigung: täglich für mindestens 3 Monate
• bei Typ 1:
  • Kataplexie
  • und positiver PSG-/MSLT-Befund (mittlere Einschlaflatenz ≤ 8 Minuten im MSLT mit mindestens 2 SOREMP)
  • oder erniedrigtes Hypocretin-1 im Liquor (< 110 pg/ml)
• bei Typ 2:
  • keine Kataplexie
  • und mittlere Einschlaflatenz ≤ 8 Minuten im MSLT mit mindestens 2 SOREMP
  • und normale oder nicht bestimmte Hypocretin-1 im Liquor (> 110 pg/ml)
• fakultativ:
  • Schlaflähmungen
• hypnagoge und/oder hypnopompe Halluzinationen
• automatisches Handeln
• Nachtschlaf-Fragmentierung

Es sind zahlreiche Erkrankungen differentialdiagnostisch zu bedenken:

Die reaktive Hyperaktivität bei Kindern kann zur Fehldiagnose ADHS führen.

Grundsätzlich sollte bei einer Narkolepsie auf eine gesunde Lebensweise mit adäquater Schlafhygiene geachtet werden. Geplante Tagesschlafphasen werden für Patienten jeden Alters empfohlen, da sie die subjektive und objektive Tagesschläfrigkeit reduzieren können. Da sich die meisten Patienten nach dem Schlafen wacher fühlen, wird empfohlen, jede Nacht ausreichend zu schlafen und am Nachmittag für 20 Minuten zu schlafen. Diese kurze Schlafepisode reicht bei einigen Patienten mit leichter Narkolepsie aus. Begleitend kann eine psychosoziale Beratung oder eine supportive (nicht kurative) Psychotherapie hilfreich bei der Krankheitsbewältigung sein. Patienten mit der Gefahr von Selbstverletzungen durch häufige Kataplexien können mit Orthesen und ähnlichen Stütz- und Schutzhilfsmitteln versorgt werden.

Die Tagesschläfrigkeit wird mit Stimulanzien behandelt. Zu den empfohlenen medikamentösen Therapieoptionen zählen Modafinil, Pitolisant, Natrium-Oxybat (SXB) und Solriamfetol.^[1]

Modafinil ist eine etablierte Erstlinienoption. Der Wirkstoff wird i.d.R. in einer Dosis von 200-400 mg/d p.o. eingesetzt. Bei der Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte eine sichere Verhütung gewährleistet sein, wobei Modafinil die Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigen kann. Bei kardiovaskulären Vorerkrankungen sind eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung sowie eine Kontrolle von Blutdruck und Herzfrequenz erforderlich. Eine Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

Natrium-Oxybat ist wirksam zur Behandlung der exzessiven Tagesschläfrigkeit, der Kataplexie sowie des gestörten Nachtschlafs und stellt bei Patienten, bei denen eine schwere Kataplexie zusätzlich zur Tagesschläfrigkeit vorliegt oder bei denen Kataplexie, fragmentierter Nachtschlaf und exzessive Tagesschläfrigkeit äquivalent vorhanden sind, eine zentrale Therapieoption dar. Eine Kombination von Natrium-Oxybat und wachfördernden Substanzen (z.B. Modafinil oder Pitolisant) ist möglich. Bei unbehandelter schlafbezogener Atmungsstörung sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol oder sedierenden Substanzen ist besondere Vorsicht geboten.

Weitere zugelassene bzw. empfohlene Optionen zur Behandlung der Tagesschläfrigkeit sind der H3-Rezeptor-Inverse-Agonist Pitolisant sowie der dopamin-/noradrenerg wirksame Solriamfetol.

Methylphenidat und Amphetamin-Derivate können bei unzureichender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit der Erstlinien-Wachmacher eingesetzt werden. Selegilin wird zur Behandlung der Tagesschläfrigkeit nicht mehr empfohlen.

Die Kataplexie bessert sich weiterhin oft deutlich durch Antidepressiva, die den noradrenergen oder serotoninergen Tonus erhöhen. Hierzu zählen insbesondere Venlafaxin sowie niedrig dosierte trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin (off-label). Ein abruptes Absetzen von Antidepressiva kann zu einer Rebound-Kataplexie bis hin zum Status cataplecticus führen. Weiterhin ist der H3-Rezeptorantagonist Pitolisant auch zur Behandlung der Kataplexie zugelassen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei Kindern und Jugendlichen (> 6 Jahre) stehen Natrium-Oxybat und Pitolisant als zugelassene Therapieoptionen zur Verfügung; weitere Substanzen (z.B. Modafinil oder Methylphenidat) können nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.

Eine Narkolepsie ist eine chronische Erkrankung mit variablem Verlauf und geht mit einer normalen Lebenserwartung einher. Unter adäquater Therapie lässt sich oft eine gute Symptomkontrolle erzielen. Narkoleptische und kataplektische Anfälle bergen jedoch Risiken für den Alltag des Patienten. Das Führen von Kraftfahrzeugen, ungesicherte Arbeiten z.B. auf Leitern, Wanderungen in alpinem Gelände etc. können besonders im Rahmen kataplektischer Anfälle zu Verletzungen führen. Die Arbeitsfähigkeit ist bei mäßigen bis schweren Verläufen meist eingeschränkt.

• ICD-10-Code: G47.4 Narkolepsie und Kataplexie
• ICD-11-Code: 7A20.0 Narkolepsie Typ 1, 7A20.1 Narkolepsie Typ 2

• Young P, Heidbreder A. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11818-018-0151-y, Somnologie 22, 209–220 (2018), abgerufen am 05.08.2020
• Deutsche Narkolepsie Gesellschaft e.V., abgerufen am 05.08.2020
• DGN S1-Leitlinie Narkolepsie, Stand 2012, abgerufen am 05.08.2020