Modafinil

Modafinil ist der Hauptmetabolit von Adrafinil, dessen motorisch stimulierende Wirkung 1974 in Frankreich entdeckt wurde. Die klinische Wirksamkeit bei Narkolepsie wurde zuerst 1983 beschrieben. Durch die französische Armee wurde Modafinil während des Golfkriegs im Januar/Februar 1991 verwendet; erst 1992 erfolgte die offizielle Zulassung in Frankreich.^[1]

Modafinil ist ein Racemat; das R-Enantiomer heißt Armodafinil. Es besteht keine strukturelle Ähnlichkeit mit Amphetaminen. Die Summenformel ist C₁₅H₁₅NO₂S. Chemische Namen sind

• 2-((Diphenylmethyl)sulfinyl)acetamid (IUPAC)
• 2-Benzhydrylsulfinylacetamid

Die molare Masse beträgt 273,35 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 1,75. Die CAS-Nummer lautet 68693-11-8. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als weißes, kristallines Pulver vor, das in Wasser praktisch unlöslich ist.

Modafinil steigert die Wachheit, die Aufmerksamkeit und die motorische Aktivität. Der Mechanismus der psychotropen Wirkung ist im Einzelnen noch nicht geklärt. Sie wird aber dem R-Enantiomer zugeschrieben. Modafinil hemmt die Wiederaufnahme von Dopamin, während die von Noradrenalin und Serotonin kaum beeinflusst wird. Trotzdem konnte im präfrontalen Kortex und im Hypothalamus unter Modafinil ein Anstieg dieser beiden Neurotransmitter nachgewiesen werden. Tierexperimentelle Untersuchungen weisen darüber hinaus auch auf die Beeinflussung der histaminergen, orexinergen und glutamatergen Neurotransmission hin. Modafinil ist außerdem ein partieller α-1B-adrenerger Agonist.^[2]

Modafinil wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 bis 4 h erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 60 %, das Verteilungsvolumen 0,9 l/kgKG. Die Biotransformation in der Leber (ca. 90 % der Dosis) erfolgt über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4. Die Metaboliten werden renal eliminiert. Die Halbwertszeit beträgt etwa 15 h.^[2]

Modafinil ist in Deutschland für die Behandlung von exzessiver Schläfrigkeit zugelassen, die im Rahmen einer Narkolepsie mit oder ohne einhergehende Kataplexie auftritt.^[3][4]

Andere Anwendungsgebiete sind Off-Label-Use:^[2][5]

• Chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS)
• Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS)
• Depression: Akute unipolare und bipolare depressive Episoden

Die EMA hat bereits 2010 empfohlen, Modafinil aufgrund der unerwünschten Wirkungen und des Missbrauchspotenzials nicht mehr bei idiopathischer Hypersomnie, beim Schlafapnoe-Syndrom (Obstruktives Schlafapnoesyndrom) und beim Schichtarbeiter-Syndrom einzusetzen.^[6]

Modafinil steht in Form von Filmtabletten zur oralen Einnahme zur Verfügung.

Die empfohlene initiale Tagesdosis liegt bei 200 mg; sie kann auf bis zu 400 mg/d gesteigert werden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosis halbiert werden. Nach längerer Anwendung kann es beim abrupten Absetzen zum Rebound der Narkolepsie kommen.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Modafinil sind:^[2]

• Kopfschmerzen: Sie sind in der Regel leicht bis mittelschwer, dosisabhängig und verschwinden nach wenigen Tagen.
• Übelkeit
• Appetitlosigkeit
• Angst
• Nervosität
• Schlaflosigkeit
• Schwindel
• Diarrhö
• Rhinitis

Folgende neuropsychiatrische Symptome wurden vereinzelt unter der Therapie beobachtet:

• Suizidgedanken
• Manie
• Psychose mit Wahnvorstellungen, Halluzinationen

Sehr selten sind lebensbedrohliche Nebenwirkungen aufgetreten:^[2]

• Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• Drug Rash with Eosinophilia an Systemic Symptoms (DRESS-Syndrom)
• Stevens-Johnson-Syndrom

Modafinil induziert die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A1 und CYP2B6 und hemmt CYP2C19 und CYP2C9, sodass Wechselwirkungen mit Pharmaka auftreten können, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Prazosin führt zum Wirkungsverlust.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Abhängigkeit von Drogen, Alkohol oder Arzneimitteln
• Mittelschwere bis schwere Hypertonie, wenn sie nicht kontrolliert ist
• Herzrhythmusstörungen

Modafinil wird als Smart Drug, Dopingmittel^[7] und Partydroge missbraucht. In klinischen Studien führte die Einnahme von Modafinil zu euphorischen und psychoaktiven Wirkungen, die das Denken, die Stimmung, die Gefühle und die Wahrnehmung wie bei anderen ZNS-Stimulanzien veränderten.^[2]

Modafinil sollte daher während der Schwangerschaft und der Stillzeit nicht angewendet werden. Vor einem möglichen Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen wurde gewarnt.^[8]

Bei Überdosierungen wurden ähnliche Symptome, die auch als Nebenwirkungen auftreten, in verstärkter Ausprägung beobachtet (Tachykardie, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Schwindel, Angst). Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die Therapie erfolgt symptomatisch.^[9]

Es gibt keine Hinweise auf die Beeinflussung von Laboruntersuchungen durch Modafinil.

Alle Präparate, die Modafinil enthalten, sind verschreibungspflichtig, unterliegen aber nicht mehr der BtMVV.

Modafinil ist in der EU seit 1992, in den USA seit 1998 zugelassen.

• N06BA07 - Psychoanaleptika - Psychostimulanzien, Mittel zur Behandlung der ADHS und Nootropika - Zentral wirkende Sympathomimetika

• Aktories K et al. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 13. Aufl., München: Elsevier 2022
• Geisslinger G et al. Mutschler Arzneimittelwirkungen: Pharmakologie - Klinische Pharmakologie - Toxikologie. 11. Aufl., Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 2020

• Modafinil. Drugbank, abgerufen: 24.02.2023
• Modafinil. Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe, abgerufen: 24.02.2023
• Modafinil. Gelbe Liste Wirkstoffe, abgerufen: 24.02.2023
• Modafinil. PharmaWiki, abgerufen: 24.02.2023
• PubChem: 4236
• MeSH: D000077408