Clonidin

Clonidin wurde 1962 von Helmut Stähle bei C.H. Boehringer Sohn ursprünglich als nasaler Vasokonstriktor synthetisiert. Nach Beobachtung ausgeprägter sedativer und hypotensiver Effekte im Selbstversuch erfolgte 1966 die Markteinführung als Antihypertensivum unter dem Handelsnamen Catapresan^®. Die FDA-Zulassung folgte 1974. Die Substanz wurde zum Prototyp der zentral wirksamen Antihypertensiva und führte ab 1984 zur Entdeckung der Imidazolin-Rezeptoren.

Clonidin ist ein 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin-Derivat. Die Summenformel lautet C₉H₉Cl₂N₃. Die molare Masse beträgt 230,1 g/mol. In Arzneimitteln liegt Clonidin als Hydrochlorid vor.

Clonidin ist ein partieller Agonist mit hoher Affinität an präsynaptischen und postsynaptischen α2-Adrenozeptoren (Selektivitätsverhältnis α2:α1 ≈ 220:1) sowie an zentralen Imidazolin-I₁-Rezeptoren. Die α2-Rezeptoren sind G_i/o-Protein-gekoppelt. Die Aktivierung führt zu:

• Hemmung der Adenylatzyklase mit verminderter cAMP-Bildung
• Aktivierung einwärts gleichrichtender K⁺-Kanäle (Hyperpolarisation)
• Hemmung spannungsgesteuerter Ca²⁺-Kanäle

Konsekutiv kommt es zu einer verminderten Freisetzung von Noradrenalin, Substanz P und weiteren Neuropeptiden.

Präsynaptische α2-Adrenozeptoren

Im ZNS und peripheren Sympathikus wirkt Clonidin über negative Rückkopplung hemmend auf die Noradrenalinfreisetzung. Dies führt zu einer Senkung des Sympathikotonus sowie zu einer reduzierten Schmerzweiterleitung im Hinterhorn des Rückenmarks.

Postsynaptische α2-Adrenozeptoren

Die Aktivierung postsynaptischer α2-Adrenozeptoren hat Effekte in folgenden ZNS-Strukturen:

• Nucleus tractus solitarii (NTS): Verstärkung der baroreflexgesteuerten Hemmung
• Rostrale ventrolaterale Medulla (RVLM): Hemmung sympathischer bulbospinaler Neurone, dadurch Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes und der Herzfrequenz
• Locus caeruleus: sedative und anxiolytische Wirkung
• Spinales Hinterhorn (α2A): postsynaptische Antinozizeption, die synergistisch zur Opioidwirkung ist

Imidazolin-I1-Rezeptoren

Clonidin bindet an Imidazolin-I₁-Rezeptoren in der RVLM und im NTS. Der relative Anteil dieses Mechanismus an der antihypertensiven Wirkung ist in der Literatur umstritten. Auch die analgetische Wirkung soll teilweise über Imidazolin-Rezeptoren vermittelt werden.

Periphere Effekte

Bei rascher intravenöser Gabe kann es initial zu einem passageren Blutdruckanstieg durch Stimulation peripherer α2B-Rezeptoren an glatter Gefäßmuskulatur kommen, gefolgt von der zentral vermittelten Hypotonie. Daher schreibt die Fachinformation Verdünnung und langsame Injektion vor.

Weitere Wirkungen

• Hemmung der Adrenalinfreisetzung aus dem Nebennierenmark
• Reduktion des Shivering-Schwellenwerts
• Antisialogene Wirkung mit verminderter Speichel-, Magensaft- und Tränenproduktion
• Senkung des intraokulären Kammerwasserdrucks durch reduzierte Kammerwasserproduktion und verbesserten trabekulären Abfluss

Clonidin passiert die Plazenta und die Blut-Hirn-Schranke und tritt in die Muttermilch über (Säuglingsserumspiegel etwa 2/3 der mütterlichen Konzentration). In der Schwangerschaft ist die CYP2D6-Aktivität gesteigert, sodass die orale Clearance um etwa 80% erhöht sein kann.

Im Tiermodell wurde folgende LD₅₀ ermittelt: 108 mg·kg⁻¹ (Maus, oral).

• Tabletten (Catapresan^®): 75 µg, 150 µg, 300 µg
• Injektionslösung 150 µg/ml: zur subkutanen, intramuskulären und (verdünnten) intravenösen Anwendung
• Augentropfen (Isoglaucon^® 1/8% und 1/4%)
• Transdermale Pflaster (Catapres-TTS^®, 0,1/0,2/0,3 mg/24 h): in Deutschland nicht zugelassen, Bezug nur über Auslandsapotheken
• Retardtabletten (Kapvay^®, 0,1 mg): in den USA zur ADHS-Therapie zugelassen, in Deutschland nicht im Handel

In der Therapie der arteriellen Hypertonie wird Clonidin gemäß der ESC-Leitlinie 2024 nur noch als Reservetherapeutikum eingesetzt. Die heutigen Hauptanwendungsgebiete liegen in der Anästhesie, Intensivmedizin (Sedierung, Delirmanagement, Alkoholentzugssyndrom, Opioidentzug) sowie in der Schmerztherapie.

Zugelassene Indikationen (Deutschland)

• Arterielle Hypertonie: Reservetherapeutikum bei therapierefraktärer Hypertonie. Erstlinientherapeutika sind ACE-Hemmer/AT1-Rezeptorantagonisten, Calciumantagonisten und Thiaziddiuretika.
• Hypertensive Krise (Injektionslösung): Clonidin ist weitgehend von Urapidil, Nitroglycerin, Nicardipin oder Clevidipin verdrängt. Bei hypertensivem Notfall ohne Endorganschaden Verzicht empfohlen, da bei asymptomatischer schwerer Hypertonie exzessive Blutdruckabfälle beschrieben wurden.
• Chronisches Offenwinkelglaukom (Augentropfen): heute überwiegend durch das selektivere Brimonidin verdrängt; Reservepräparat.

Off-Label-Einsatz

Bei refraktärem Tumorschmerz wird Clonidin epidural bzw. intrathekal als Koanalgetikum zu Opioiden angewendet. Ferner dient es in der Palliativmedizin bei refraktärem Schmerz und Agitation als Adjuvans.

Darüber hinaus wird Clonidin u.a. bei folgenden Indikationen eingesetzt:

• Alkoholentzugssyndrom/Alkoholentzugsdelir
• hyperaktives Delir
• Tourette-Syndrom, bei komorbider ADHS und innerer Unruhe
• Opioidentzugssyndrom
• Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (USA)
• Hitzewallungen (selten, nachrangig)

Endokrinologische Funktionsdiagnostik

Der Clonidin-Suppressionstests zur Abklärung eines Phäochromozytoms ist überwiegend durch die Plasma-Metanephrinbestimmung verdrängt.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei Niereninsuffizienz (Krea-Cl < 30 ml/min) ist eine Dosisreduktion erforderlich; bei Hämodialyse ist keine Zusatzdosis erforderlich.

Häufigkeitsangaben nach MedDRA-Konvention gemäß Catapresan-Fachinformation:

Sehr häufig (≥ 1/10)

• Mundtrockenheit
• Sedierung, Müdigkeit
• Schwindel
• Orthostatische Hypotonie

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

• Kopfschmerzen
• Schlafstörungen
• Depressive Verstimmung
• Übelkeit, Erbrechen
• Obstipation
• Erektionsstörungen

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

• Sinusbradykardie
• Parästhesien
• Allergische Hautreaktionen
• Halluzinationen, Albträume, Wahnvorstellungen
• Raynaud-Phänomen

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

• Verminderter Tränenfluss (relevant für Kontaktlinsenträger)
• Akkommodationsstörungen
• Gynäkomastie
• Pseudoobstruktion des Colons

Sehr selten (< 1/10.000)

• AV-Block
• Harnverhalt
• Paradoxer Blutdruckanstieg

Rebound-Phänomen

Nach abruptem Absetzen, insbesondere nach hohen Dosen oder unter zusätzlicher Betablocker-Therapie, kann eine schwere hypertensive Krise auftreten. Daher muss man die Medikation zwingend über 2–4 Tage ausschleichen. Bei Komedikation mit Betablockern muss der Betablocker vor dem Clonidin abgesetzt werden. Als Antidot dient Phentolamin oder Tolazolin i.v.

• Diuretika, Vasodilatatoren, andere Antihypertensiva: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung
• Trizyklische Antidepressiva und Neuroleptika: verminderte antihypertensive Wirkung von Clonidin durch α2-Antagonismus, erhöhtes Risiko für orthostatische Dysregulation
• Betablocker: Synergie der Bradykardie, paradoxer Blutdruckanstieg, schwere Rebound-Hypertonie bei abruptem Absetzen
• Digitalis, Calciumkanalblocker (insbesondere Verapamil, Diltiazem): Sinusbradykardie, AV-Blockierung
• Alkohol, Sedativa, Hypnotika, Opioide: Potenzierung der ZNS-Dämpfung
• Methylphenidat/Amphetamin: vereinzelt schwerwiegende, auch tödliche Reaktionen bei Kindern beschrieben; pharmakokinetische Clearance-Verminderung

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Clonidin
• Sick-Sinus-Syndrom
• Sinusbradykardie < 50/min
• AV-Block II. und III. Grades ohne Schrittmacher
• Schwere Depression (Vorsicht)
• Stillzeit

Nach Embryotox besteht für Clonidin ein geringer Erfahrungsumfang in der Schwangerschaft. Bei vorhandenen Daten – überwiegend aus dem 3. Trimenon – ergeben sich keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch wurden fetale Bradykardie und ein transienter postpartaler Blutdruckanstieg beim Neugeborenen beschrieben. Clonidin gilt bei Schwangeren als Reservemittel, wenn α-Methyldopa, Metoprolol oder Nifedipin nicht eingesetzt werden können.

In der Stillzeit ist Clonidin zu vermeiden, insbesondere bei Frühgeborenen und Neugeborenen- Ein Fallbericht beschreibt bei mütterlicher Dosis von 0,15 mg/d Hypotonie, Apnoe und Krampfsymptome beim Säugling, die nach Abstillen rückläufig waren.

• 4205-90-7 (Clonidin)
• 4205-91-8 (Clonidinhydrochlorid)

• Moxonidin: I₁-selektiver, geringere α2-Wirkung; Reservetherapie bei resistenter Hypertonie
• Dexmedetomidin (Dexdor^®): 8-fach stärker α2-agonistisch (Selektivität α2:α1 = 1620:1), HWZ ca. 2 h, ITS-Sedierung
• Guanfacin (Intuniv^®): α2A-selektiv, ADHS-Therapie
• Lofexidin (Lucemyra^®, USA): Opiatentzug
• Brimonidin, Apraclonidin: selektivere α2-Topika beim Glaukom
• α-Methyldopa: Antihypertensivum in der Schwangerschaft

• McEvoy JW et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024;45(38):3912–4018
• AWMF S3-Leitlinie Screening, Diagnose und Behandlung alkoholbezogener Störungen. Reg.-Nr. 076-001, Verlängerung 2025
• AWMF S1-Leitlinie Delir und Verwirrtheitszustände inklusive Alkoholentzugsdelir. Reg.-Nr. 030-006, 2020/2022
• AWMF S3-Leitlinie Analgesie, Sedierung und Delirmanagement in der Intensivmedizin (DAS-Leitlinie). Reg.-Nr. 001-012, 2021/2022
• Érszegi AP et al. Not first-line antihypertensive agents, but still effective—The efficacy and safety of imidazoline receptor agonists: A network meta-analysis. Pharmacol Res Perspect 2024;12(3):e1215
• Ferrea G et al. Comparative efficacy of intravenous treatments for perioperative shivering in patients undergoing caesarean delivery under neuraxial anaesthesia: A systematic review and Bayesian network meta-analysis of randomised-controlled trials. J Clin Anesth 2025;100:111680
• Amna S et al. Review of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of clonidine as an adjunct to opioids in palliative care. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2024
• Serednicki WT et al. Topical clonidine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2022, Issue 5, CD010967
• Gowing L et al. Alpha2-adrenergic agonists for the management of opioid withdrawal. Cochrane Database Syst Rev
• Claessens AJ et al. CYP2D6 mediates 4-hydroxylation of clonidine in vitro: implication for pregnancy-induced changes in clonidine clearance. Drug Metab Dispos 2010;38(9):1393–1396
• Boehringer Ingelheim. Catapresan-Fachinformation, aktuelle Version
• Embryotox. Clonidin, abgerufen 2025