Repeatexpansionserkrankung: Unterschied zwischen den Versionen

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'''''Englisch''': <name lang="en">''repeat expansion disease</name>, <name lang="en">''repeat expansion disorder''</name>


== Definition ==
== Definition ==
Als '''Repeatexpansionserkrankung''', kurz REK, bezeichnet man eine [[Heterogen|heterogene]] Gruppe [[Genetische Erkrankung|genetischer Erkrankungen]], denen eine gesteigerte [[Repeat|Wiederholungszahl]] von repetetiven Nukleotidfolgen ([[Tandem repeat|tandem repeats]]) zugrundeliegt. Zurzeit sind über 40 Erkrankungen bekannt, die sich überwiegend durch neurologische Symptome äußern.
Als '''Repeatexpansionserkrankung''' bezeichnet man eine [[Heterogen|heterogene]] Gruppe [[Genetische Erkrankung|genetischer Erkrankungen]], die durch übermäßige Wiederholungen kurzer [[DNA]]-Abschnitte (sogenannte [[Tandem Repeat|Tandem Repeats]]) verursacht werden. Derzeit (2024) sind über 40 Erkrankungen bekannt, die sich überwiegend durch [[Neurologisch|neurologische]] Symptome äußern.
 
== Epidemiologie ==
Es wird geschätzt, dass etwa 1 von 3.000 Personen an einer Repeatexpansionserkrankung erkrankt sind.
 
== Hintergrund ==
Sich wiederholende, kurze [[DNA-Sequenz|DNA-Sequenzen]] sind essenzieller Bestandteil des menschlichen [[Genom|Genoms]]. Am häufigsten handelt es sich dabei um [[Basentriplett|Basentripletts]]. Die Anzahl an Wiederholungen ist individuell verschieden und hat in den meisten Fällen keine [[Phänotyp|phänotypische]] Auswirkung. Eine erhöhte Anzahl an Repeats in bestimmten Regionen im Genom führt jedoch zur Entstehung von Repeatexpansionserkrankungen.


== Einteilung ==
== Einteilung ==
Repeatexpansionserkrankungen können nach verschiedenen Merkmalen eingeteilt werden:


=== ... nach Nukleotidzahl ===
=== ... nach Nukleotidzahl ===


* [[Trinukleotiderkrankung|Trinukleotiderkrankungen]]: Expansion eines Basentripletts, häufigste REK (z.B. [[Chorea Huntington]])
* [[Trinukleotiderkrankung|Trinukleotiderkrankungen]]: Expansion eines Basentripletts, häufigste Art der Repeatexpansionserkrankung (z.B. [[Chorea Huntington]])
* [[Tetranukleotiderkrankungen]]: Expansion einer Vierersequenz (z.B. [[Myotone Dystrophie Typ 2|PROMM]])
* [[Tetranukleotiderkrankungen]]: Expansion einer Vierersequenz (z.B. [[Myotone Dystrophie Typ 2|PROMM]])
* [[Pentanukleotiderkrankungen]]: Expansion einer Fünfersequenz (z.B. einige [[Spinozerebelläre Ataxie|SCA]]-Formen)
* [[Pentanukleotiderkrankungen]]: Expansion einer Fünfersequenz (z.B. einige [[Spinozerebelläre Ataxie|SCA]]-Formen)
* [[Hexanukleotiderkrankungen]]: Expansion einer Sechsersequenz (z.B. [[C9orf72]]-assoziierte [[Morbus Pick|FTD]]/[[Amyotrophe Lateralsklerose|ALS]])
* [[Hexanukleotiderkrankungen]]: Expansion einer Sechsersequenz (z.B. [[C9orf72]]-assoziierte [[Morbus Pick|Frontotemporale Demenz]]/[[Amyotrophe Lateralsklerose|ALS]])<ref>Raguseo et al., [https://www.nature.com/articles/s41467-023-43872-1 The ALS/FTD-related ''C9orf72'' hexanucleotide repeat expansion forms RNA condensates through multimolecular G-quadruplexes], Nature communications, 2023</ref>
* [[Dodekamer-Repeatexpansionserkrankungen]]: Expansion einer Zwölferseqzenz (z.B. [[Progressive Myoklonus-Epilepsie Typ 1|EPM1-Epilepsie]])
* [[Dodekamer-Repeatexpansionserkrankungen]]: Expansion einer Zwölfersequenz (z.B. [[progressive Myoklonus-Epilepsie Typ 1]])


=== ... nach betroffenem Genmaterial ===
=== ... nach betroffenem Genmaterial ===
Man unterscheidet zwischen Repeatexpansionserkrankungen mit Repeats in [[Kodierung|kodierenden]] DNA-Anteilen und solchen mit Repeats in nicht-kodierenden DNA-Anteilen.
Bei einer Repeatvermehrung in einer kodierenden Sequenz ([[Exon]], meist Basentripletts) kommt es zu einem mehrfachen Einbau der kodierten [[Aminosäure]] in das [[Genprodukt]]. Die entstandenen [[Protein|Proteine]] können dann z.B. [[Aggregation|aggregieren]] und [[zytotoxisch]] wirken. Je nach kodierter Aminosäure unterscheidet man [[Polyglutaminerkrankung|Polyglutaminerkrankungen]] (z.B. [[Chorea Huntington]]) und [[Polyalaninerkrankung|Polyalaninerkrankungen]] (z.B. [[Undine-Syndrom]]).


* exonische REK: Die expandierende Sequenz (meist ein [[Basentriplett|Triplett]]) liegt in einer codierenden Sequenz, was meist zum mehrfachen Einbau einer Aminosäure in das [[Genprodukt]] führt. Dies führt bei sehr häufigem Einbau zu Entstehung eines toxisch-aggregierenden Proteins.
Repeatexpansionserkrankung in nicht-kodierenden Bereichen können dagegen z.B. [[Spleißen|Spleißvorgänge]] bzw. die [[Genexpression]] beeinflussen oder [[Pathologisch|pathologische]] Effekte durch verlängerte [[mRNA]] hervorrufen. Die Expansionen können dabei in [[Intron|Introns]] (z.B. [[Friedreich-Ataxie]]), im [[Untranslatierte Region|3'UT-Bereich]] (z.B. [[Myotone Dystrophie Typ 1|Myotone Dystrophie 1]] und [[Myotone Dystrophie Typ 2|2]]), im 5'UT-Bereich oder im [[Promotor]] (z.B. [[Fragiles-X-Syndrom]] und [[Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom]]) liegen.
** [[Polyglutaminerkrankung|Polyglutaminerkrankungen]] (z.B. [[Chorea Huntington]], einige [[Spinozerebelläre Ataxie|SCA]]-Formen)
 
** [[Polyalaninerkrankung|Polyalaninerkrankungen]] (z.B. [[Undine-Syndrom]])
Sowohl Expansionen in kodierenden als auch nicht-kodierenden DNA-Anteilen können außerdem eine [[RAN-Translation]] (Repeat-assoziierte Non-AUG-Translation) induzieren. Dabei kommt es zu einer nicht-[[Kanonisch|kanonischen]] Übersetzung der RNA, die aufgrund der Repeats zur Produktion funktionsloser oder schädlicher [[Polypeptid|Polypeptidketten]] führt.
* REK in nicht-codierenden Bereichen: Die expandierende Sequenz liegt in einem nicht-codierenden Bereich, was beispielsweise [[Spleißen|Spleißvorgänge]] oder [[Genexpression]] beeinflussen oder pathologische Effekte durch verlängerte [[mRNA]] hervorrufen kann
** intronische REK (z.B. [[Friedreich-Ataxie]])
** Expansionen im 3'UT-Bereich (z.B. [[Myotone Dystrophie Typ 1|Myotone Dystrophie 1]] und [[Myotone Dystrophie Typ 2|2]])
** Expansionen im 5'UT-Bereich oder Promotor (z.B. [[Fragiles-X-Syndrom|Fra(X)]] und [[Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom|FXTAS]])


== Eigenschaften ==
== Eigenschaften ==
Allgemeine Eigenschaften, die sich häufig bei Repeatexpansionserkrankungen finden, sind:
Repeatexpansionserkrankungen besitzen meist charakteristische Eigenschaften.
 
Die Krankheitsschwere und der Krankheitsbeginn sind i.d.R. von der Repeatzahl abhängig. Bei einigen Krankheitsbildern lassen sich für die Repeatzahl Schwellenwerte definieren, ab denen die Erkrankung auftritt. Teils gibt es dabei einen Bereich, in dem nur wenige Symptome oder ein verwandtes, weniger schweres Krankheitsbild auftreten. In diesem Fall spricht man von einer [[Prämutation]] (z.B. beim fragilen-X-Syndrom und dem fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom).
 
Repeatexpansionserkrankungen sind häufig [[meiotisch]] instabil. Das bedeutet, dass während der Meiose die Repeatzahl zunehmen kann. Dadurch ist in nachfolgenden Generationen ein früherer Krankheitsbeginn oder ein schwererer Verlauf möglich ([[Antizipation]]).


* [[Meiotisch|meiotische]] Instabilität ("dynamische" Generkrankungen), d.h. Zunahme der Repeatzahl bei der Meiose; hierdurch [[Antizipation|antizipiert]] die Erkrankung mit den Generationen
Ein großer Teil der Repeatexpansionserkrankungen folgt einem [[Autosomal-dominanter Erbgang|autosomal-dominanten Erbgang]].
* Abhängigkeit der Krankheitsschwere und des Krankheitsbeginns von der Repeatzahl, teilweise pathologische Schwellenwerte ("tresholds") und [[Prämutation|Prämutationen]]
* häufig [[autosomal-dominanter Erbgang]]


== Vertreter ==
== Vertreter ==
Häufige Vertreter der Repeatexpansionen sind (Auswahl):  
Häufige Vertreter der Repeatexpansionen sind (Auswahl):
{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
!Erkrankung
!'''Erkrankung'''
!Nukleotid
!'''Nukleotid'''
!Gen
!'''Gen'''
!Mechanismus
!'''Mechanismus'''
|-
|-
|[[Chorea Huntington]]
|Chorea Huntington
|CAG
|CAG
|[[Huntingtin]]
|[[Huntingtin]]
|Polyglutaminerkrankung mit Aggregation
|Polyglutaminerkrankung mit Aggregation
|-
|-
|diverse [[Spinozerebelläre Ataxie|spinozerebelläre Ataxien]] (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA12, SCA17)
|diverse spinozerebelläre Ataxien (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA12, SCA17)
|CAG
|valign="top" |CAG
|verschiedene
|valign="top" |verschiedene
|Polyglutaminerkrankungen
|valign="top" |Polyglutaminerkrankungen
|-
| valign="top" | [[Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy]]
|valign="top" | CAG
| valign="top" | [[Androgenrezeptor|AR]]
| valign="top" | Polyglutaminerkrankung mit unklarer Pathogenese
|-
|-
|[[Fragiles-X-Syndrom]]
| valign="top" | Fragiles-X-Syndrom
|CGG
| valign="top" | CGG
|[[FMR1]]
| valign="top" | [[FMR1]]
|Hypermethylierung des Promotors
| valign="top" | Hypermethylierung des Promotors
|-
|-
|[[Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom|FXTAS]]
|valign="top" | FXTAS
|CGG
| valign="top" | CGG
|FMR1
| valign="top" | FMR1
|unklar
| valign="top" | unklar
|-
|-
|[[Fuchs-Endotheldystrophie|Fuchssche Corneadystrophie]]
| valign="top" | [[Fuchs-Endotheldystrophie]]
|CTG
| valign="top" | CTG
|[[TCF4]]
| valign="top" | [[TCF4]]
|evtl. veränderte Genexpression
| valign="top" | evtl. veränderte Genexpression
|-
|-
|[[Myotone Dystrophie Typ 1]]
| valign="top" | Myotone Dystrophie Typ 1
|CTG
| valign="top" | CTG
|[[DMPK]]
| valign="top" | [[DMPK]]
|mRNA-Verlängerung mit Sequestration von mRNA-Bindeproteinen
| valign="top" | mRNA-Verlängerung mit Sequestration von mRNA-Bindeproteinen
|-
|-
|[[Myotone Dystrophie Typ 2]]
| valign="top" | Myotone Dystrophie Typ 2
|CCTG
| valign="top" | CCTG
|[[ZNF9]]
| valign="top" | [[ZNF9]]
|wie Typ 1
| valign="top" | wie Typ 1
|-
|-
|[[Friedreich-Ataxie]]
| valign="top" | Friedreich-Ataxie
|GAA
| valign="top" | GAA
|[[Frataxin]]
| valign="top" | [[Frataxin]]
|Spleißstörungen
| valign="top" | Spleißstörungen
|-
|-
|[[Morbus Pick]]
| valign="top" | frontotemporale Demenz
|GGGGCC (G<sub>4</sub>C<sub>2</sub>)
| valign="top" | GGG-GCC (G<sub>4</sub>C<sub>2</sub>)
|[[C9orf72]]
| valign="top" | [[C9orf72]]
|unklar
| valign="top" | unklar
|-
|-
|[[Amyotrophe Lateralsklerose]]
| valign="top" | Amyotrophe Lateralsklerose
|GGGGCC
| valign="top" | GGG-GCC
|C9orf72
| valign="top" | C9orf72
|unklar
| valign="top" | unklar
|-
|-
|[[Progressive Myoklonus-Epilepsie Typ 1]]
|width= 30% valign="top" | Progressive Myoklonus-Epilepsie Typ 1
|CCCCGCCCCGCG
| valign="top" | CCC-CGC-CCC-GCG
|[[EPM1]]
| valign="top" | [[CSTB]]
|unklar
| valign="top" | unklar
|}
|}
== Diagnostik ==
Die Diagnosestellung von Repeatexpansionserkrankungen erfolgt [[molekulargenetisch]]. Je nach Wiederholungszahl sind möglich:
* [[Polymerasekettenreaktion mit sequenz-spezifischen Oligonukleotiden|allelspezifische PCR]] mit nachfolgender Fragmentanalyse (z.B. per [[SDS-PAGE]]) oder [[Next Generation Sequencing|NGS]] bei geringer Wiederholungszahl
* [[Southern Blot]] bei hoher Wiederholungszahl


== Quellen ==
== Quellen ==
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* Schaaf und Zschocke. [https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-662-56147-8 Basiswissen Humangenetik]. Kapitel 3.5 Dynamische Mutationen, DNA-Repeats, S. 58ff. 3. Auflage. Springer Verlag. 2018.
* Schaaf und Zschocke. [https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-662-56147-8 Basiswissen Humangenetik]. Kapitel 3.5 Dynamische Mutationen, DNA-Repeats, S. 58ff. 3. Auflage. Springer Verlag. 2018.


== Literatur ==
[[Kategorie:Humangenetik]]
[[Kategorie:Humangenetik]]
[[Kategorie:Genetische Erkrankung]]
[[Kategorie:Genetische Erkrankung]]
[[Kategorie:Repeatexpansionserkrankungen]]
[[Kategorie:Repeatexpansionserkrankungen]]
[[Kategorie:Neurologie]]
[[Kategorie:Neurologie]]
<references />

Aktuelle Version vom 11. November 2024, 10:50 Uhr

Englisch: repeat expansion disease, repeat expansion disorder

Definition

Als Repeatexpansionserkrankung bezeichnet man eine heterogene Gruppe genetischer Erkrankungen, die durch übermäßige Wiederholungen kurzer DNA-Abschnitte (sogenannte Tandem Repeats) verursacht werden. Derzeit (2024) sind über 40 Erkrankungen bekannt, die sich überwiegend durch neurologische Symptome äußern.

Epidemiologie

Es wird geschätzt, dass etwa 1 von 3.000 Personen an einer Repeatexpansionserkrankung erkrankt sind.

Hintergrund

Sich wiederholende, kurze DNA-Sequenzen sind essenzieller Bestandteil des menschlichen Genoms. Am häufigsten handelt es sich dabei um Basentripletts. Die Anzahl an Wiederholungen ist individuell verschieden und hat in den meisten Fällen keine phänotypische Auswirkung. Eine erhöhte Anzahl an Repeats in bestimmten Regionen im Genom führt jedoch zur Entstehung von Repeatexpansionserkrankungen.

Einteilung

Repeatexpansionserkrankungen können nach verschiedenen Merkmalen eingeteilt werden:

... nach Nukleotidzahl

... nach betroffenem Genmaterial

Man unterscheidet zwischen Repeatexpansionserkrankungen mit Repeats in kodierenden DNA-Anteilen und solchen mit Repeats in nicht-kodierenden DNA-Anteilen.

Bei einer Repeatvermehrung in einer kodierenden Sequenz (Exon, meist Basentripletts) kommt es zu einem mehrfachen Einbau der kodierten Aminosäure in das Genprodukt. Die entstandenen Proteine können dann z.B. aggregieren und zytotoxisch wirken. Je nach kodierter Aminosäure unterscheidet man Polyglutaminerkrankungen (z.B. Chorea Huntington) und Polyalaninerkrankungen (z.B. Undine-Syndrom).

Repeatexpansionserkrankung in nicht-kodierenden Bereichen können dagegen z.B. Spleißvorgänge bzw. die Genexpression beeinflussen oder pathologische Effekte durch verlängerte mRNA hervorrufen. Die Expansionen können dabei in Introns (z.B. Friedreich-Ataxie), im 3'UT-Bereich (z.B. Myotone Dystrophie 1 und 2), im 5'UT-Bereich oder im Promotor (z.B. Fragiles-X-Syndrom und Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom) liegen.

Sowohl Expansionen in kodierenden als auch nicht-kodierenden DNA-Anteilen können außerdem eine RAN-Translation (Repeat-assoziierte Non-AUG-Translation) induzieren. Dabei kommt es zu einer nicht-kanonischen Übersetzung der RNA, die aufgrund der Repeats zur Produktion funktionsloser oder schädlicher Polypeptidketten führt.

Eigenschaften

Repeatexpansionserkrankungen besitzen meist charakteristische Eigenschaften.

Die Krankheitsschwere und der Krankheitsbeginn sind i.d.R. von der Repeatzahl abhängig. Bei einigen Krankheitsbildern lassen sich für die Repeatzahl Schwellenwerte definieren, ab denen die Erkrankung auftritt. Teils gibt es dabei einen Bereich, in dem nur wenige Symptome oder ein verwandtes, weniger schweres Krankheitsbild auftreten. In diesem Fall spricht man von einer Prämutation (z.B. beim fragilen-X-Syndrom und dem fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom).

Repeatexpansionserkrankungen sind häufig meiotisch instabil. Das bedeutet, dass während der Meiose die Repeatzahl zunehmen kann. Dadurch ist in nachfolgenden Generationen ein früherer Krankheitsbeginn oder ein schwererer Verlauf möglich (Antizipation).

Ein großer Teil der Repeatexpansionserkrankungen folgt einem autosomal-dominanten Erbgang.

Vertreter

Häufige Vertreter der Repeatexpansionen sind (Auswahl):

Erkrankung Nukleotid Gen Mechanismus
Chorea Huntington CAG Huntingtin Polyglutaminerkrankung mit Aggregation
diverse spinozerebelläre Ataxien (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA12, SCA17) CAG verschiedene Polyglutaminerkrankungen
Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy CAG AR Polyglutaminerkrankung mit unklarer Pathogenese
Fragiles-X-Syndrom CGG FMR1 Hypermethylierung des Promotors
FXTAS CGG FMR1 unklar
Fuchs-Endotheldystrophie CTG TCF4 evtl. veränderte Genexpression
Myotone Dystrophie Typ 1 CTG DMPK mRNA-Verlängerung mit Sequestration von mRNA-Bindeproteinen
Myotone Dystrophie Typ 2 CCTG ZNF9 wie Typ 1
Friedreich-Ataxie GAA Frataxin Spleißstörungen
frontotemporale Demenz GGG-GCC (G4C2) C9orf72 unklar
Amyotrophe Lateralsklerose GGG-GCC C9orf72 unklar
Progressive Myoklonus-Epilepsie Typ 1 CCC-CGC-CCC-GCG CSTB unklar

Diagnostik

Die Diagnosestellung von Repeatexpansionserkrankungen erfolgt molekulargenetisch. Je nach Wiederholungszahl sind möglich:

Quellen

Literatur

  1. ↑ Raguseo et al., The ALS/FTD-related C9orf72 hexanucleotide repeat expansion forms RNA condensates through multimolecular G-quadruplexes, Nature communications, 2023