Androgenrezeptor

Beim Menschen wird der Androgenrezeptor durch das AR-Gen kodiert, das auf Xq11-12, d.h. auf dem langen Arm des X-Chromosoms lokalisiert ist.

Liganden des Androgenrezeptors sind Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT) wobei DHT die größere Affinität besitzt und dadurch stärker agonistisch wirkt. In einigen Zellen interagiert der Rezeptor direkt mit Testosteron, in anderen wird das Hormon erst durch die 5-Alpha-Reduktase zu DHT umgesetzt.

Der Androgenrezeptor hat einen direkten Einfluss auf die Transkription bestimmter Gene. Die Bindung der Liganden an den Androgenrezeptor löst eine Konformationsänderung des Rezeptors aus. Sie führt zu einer Abspaltung des Hitzeschockproteins und bewirkt einen Transport des Rezeptordimers vom Zytosol in den Zellkern. Dort bindet das Androgenrezeptordimer an das hormonresponsive Element (HRE) der DNA, was zu einer erhöhten Produktion von mRNA und damit zur verstärkten Synthese bestimmter Proteine führt.

Der Androgenrezeptor ist ein wichtiges Drug Target, um die Wirkung der Androgene in hormonsensitiven Geweben zu unterdrücken, z.B. beim Prostatakarzinom. Diese Arzneistoffe werden als Androgenrezeptor-Antagonisten bezeichnet. Man unterscheidet nach ihrer chemischen Struktur steroidale und nichtsteroidale Androgenrezeptor-Antagonisten.

Selektive Androgenrezeptormodulatoren (SARMs) sind eine weitere Wirkstoffklasse, die gezielt den Androgenrezeptor in bestimmten Geweben aktivieren oder blockieren kann. Ziel der Entwicklung dieser Substanzen ist es, anabole Effekte an Muskel und Knochen zu verstärken, während androgenabhängige Wirkungen in empfindlicheren Geweben wie Prostata oder Haarfollikel reduziert werden sollen. Die angenommene Gewebeselektivität beruht auf unterschiedlichen Liganden-induzierten Konformationsänderungen des Rezeptorproteins sowie der gewebespezifischen Rekrutierung von Koaktivatoren und Korepressoren. Die genauen molekularen Mechanismen sind jedoch bisher (2025) nicht vollständig geklärt. Klinisch zugelassene SARMs existieren derzeit nicht und verfügbare Substanzen befinden sich überwiegend in präklinischen Untersuchungen oder frühen klinischen Studien.^[1]