Huntingtin

Das HTT–Gen ist auf Chromosom 4 an Genlokus 4p16.3 kodiert. Im N-terminalen Bereich befinden sich die CAG-Triplett-Repeats, die für den Polyglutaminbereich kodieren.

Huntingtin ist ein großes Protein, das aus mehr als 3.100 Aminosäuren besteht und ein Molekulargewicht von rund 350 kDa hat. Die exakte Anzahl der Aminosäuren hängt von der Größe des Polyglutaminbereichs ab.

Huntingtin enthält eine HEAT-repeat-Domäne sowie mehrere intrinsisch ungeordnete Regionen. Über diese Bereiche interagiert Huntingtin mit einer Vielzahl anderer Proteine. Die Interaktionsdatenbank BioGRID listet über 300 Interaktoren von Huntingtin beim Menschen.^[1]

Die genaue Funktion von Huntingtin ist derzeit (2022) nicht geklärt. Vermutlich spielt es eine Rolle beim Vesikeltransport, der Autophagie und der Apoptose.^[2]

Chorea Huntington

Bei gesunden Menschen finden sich zwischen 6 und 35 Triplett-Repeats im Polyglutamin-kodierenden Bereich des HTT-Gens. Bei Patienten mit Chorea Huntington findet sich mindestens 36 Wiederholungen, in einem Fall wurden 250 Wiederholungen gefunden.^[3] Eine Korrelation zwischen der Anzahl der Triplett-Repeats und dem Manifestationsalter der Chorea Huntington konnte nachgewiesen werden. Patienten mit mehr CAG-Repeats erkranken deutlich häufiger als Betroffene mit weniger Repeats. Ab etwa 42 CAG-Repeats liegt die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei 100 %.

Chorea Huntington ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch unwillkürliche Bewegungen, allgemeine motorische Beeinträchtigungen, psychiatrische Störungen und Demenz gekennzeichnet ist. Huntingtin spielt eine Rolle bei der Neurogenese sowie beim axonalen Transport. Die Expansion des Polyglutaminbereichs beeinflusst das Interaktionsnetzwerk von Huntingtin und führt zu einer Proteinaggregation innerhalb der Neurone. Dies trägt möglicherweise zur Degeneration der Nervenzellen bei.

Lopes-Maciel-Rodan-Syndrom

Mutationen im HTT-Gen sind ebenfalls Auslöser für das Lopes-Maciel-Rodan-Syndrom (LOMARS). Hierbei handelt es sich um eine neurologische Entwicklungsstörung, die sich bereits im Säuglingsalter manifestiert, Sie geht mit einer verzögerten psychomotorischen Entwicklung, schwerer Intelligenzminderung sowie zerebraler und zerebellärer Atrophie einher.^[4]