Proteinaggregation

Für die Funktionalität eines Proteins ist die korrekte dreidimensionale Proteinfaltung essentiell. Diese Faltung beginnt bereits cotranslational und wird durch Chaperone unterstützt. Die Sekundär- und Tertiärstruktur werden durch die Aminosäuresequenz bestimmt, treibende Kräfte sind intramolekulare Wechselwirkungen (z.B. Wasserstoffbrückenbindungen, van-der-Waals-Kräfte und Disulfidbrücken).

Durch Fehlfaltung weren hydrophobe Aminosäuren an der Proteinoberfläche exponiert, die eine Proteinaggregation begünstigen. Fehlgefaltete Proteine akkumulieren mit zunehmendem Alter, da die Effizienz der Proteindegradation abnimmt. Insbesondere betroffen sind hiervon Gewebe, deren Zellen terminal differenziert sind und sich nicht mehr teilen (z.B. Hirn und Skelettmuskulatur).

Bestimmte Proteine weisen eine erhöhte Tendenz zur Aggregation auf. Dies liegt in ihrer Struktur begründet. Ein Beispiel sind intrinsisch ungeordnete Proteine, aber auch repetitive Bereiche wie Polyglutaminbereiche können im Falle einer Expansion die Wahrscheinlichkeit der Aggregation erhöhen.

Obwohl die Aggregation bei den meisten Proteinen ein eher langsamer Prozess ist, kann er durch Mutationen oder andere Einflüsse beschleunigt werden. Pathogene Varianten bilden beispielsweise bei β-Amyloid und Prionen einen initialen Aggregationskern, der nachfolgend als Ausgangsstelle für weitere Aggregationen dient. Diese Aggregate weisen dann im Gegensatz zu amorphen Aggregaten eine fibrilläre Struktur auf.

Folgende Faktoren können eine Proteinaggregation auslösen bzw. begünstigen:

• Mutationen
• zellulärer Stress (z.B. oxidativer Stress)
• gestörte Proteinsynthese
• Alterung

Proteinaggregate sind grundlegend an der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt. Nachfolgend sind einige Beispiele aufgelistet: